羅磊

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 肝膽胰微創(chuàng)外科，河南 鄭州 450000)

肝癌是我國常見的癌癥之一，其發(fā)病率和病死率分別位居我國惡性腫瘤的第5位和第2位[1]，嚴(yán)重威脅人民的身心健康。目前，外科手術(shù)是根治肝癌的有效手段[2]，但由于肝癌起病隱匿，約39.0%～53.6%的患者在確診時已經(jīng)進(jìn)展至晚期階段[3]，并伴有腫瘤的血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移，大部分患者在確診時無法行根治性切除手術(shù)[4]。且即使通過前期治療為患者爭取外科手術(shù)的機(jī)會，但因?yàn)橥砥诨颊唧w質(zhì)差，對手術(shù)耐受差，術(shù)后恢復(fù)又是患者面臨的重大挑戰(zhàn)[5]。

美國及歐洲的肝病研究學(xué)會則更傾向于靶向藥物治療，研究證明靶向治療是晚期不可切除肝癌患者有效的治療方式[6]。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)受體的激酶活性，目前被作為治療不可切除肝癌患者的一線靶向藥物，但其敏感性和療效在個體中存在差異[7]。研究發(fā)現(xiàn)，部分患者存在用藥后療效不佳或者無效。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)屬于免疫抑制分子，卡瑞利珠單抗是PD-1抑制劑之一，是治療腫瘤的新型藥物，是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點(diǎn)。其主要是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，使免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞等，能夠識別腫瘤細(xì)胞，從而對腫瘤細(xì)胞起到攻擊作用，使自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤的功能，并可延長患者的生存期[8]。但是，單藥治療不可切除肝癌的效果有限，且相關(guān)研究證明，聯(lián)合治療更有優(yōu)勢[9]。本科室根據(jù)實(shí)際治療方案，回顧性總結(jié)患者的治療歷程，分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝癌的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月至2021年7月就診于某三甲醫(yī)院的56例晚期肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)。男42例(75.0%)，女14例(25.0%)，年齡為(54.2±11.7)歲，合并慢性肝炎48例(85.7%)，肝硬化50例(89.3%)，靶病灶最大直徑≥5 cm 37例(66.1%)，甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)≥400 μg·L-128例(50.0%)，總膽紅素≥34 μmol·L-124例(42.9%)。本研究已得到患者及家屬的知情同意。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且屬于臨床上不可切除的肝癌[11]；②于本單位接受了侖伐替尼靶向藥物與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療，用藥時間大于2個月；③年齡≥18歲；④符合實(shí)體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料缺失；②處于妊娠期或哺乳期；③診斷為繼發(fā)性肝癌；④患有嚴(yán)重的心腦血管疾??；⑤臨床評估生存時間少于3個月；⑥治療期間放棄治療；⑦伴有器官衰竭(心、腎等)；⑧患有嚴(yán)重免疫缺陷病。

1.2 治療方法所有患者在每個周期的第1天靜脈注射卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027)，每日1次，每次200 mg，21 d為1個周期；甲磺酸侖伐替尼膠囊(Eisai Co., Ltd.，注冊證號H20180052)口服，每日1次，每次12 mg(患者體質(zhì)量≥60 kg)或8 mg(患者體質(zhì)量<60 kg)。觀察治療過程中的不良反應(yīng)。每4個周期復(fù)查1次，直至疾病進(jìn)展，患者無法耐受其不良反應(yīng)或因其他原因退出本研究。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1患者生存情況 主要指標(biāo)包括腫瘤總生存期(overall survival，OS)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。OS指從研究開始至因任何原因患者死亡的時間；PFS是指腫瘤疾病患者從接受治療開始至觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因任何原因死亡的時間。

1.3.2治療效果 按照實(shí)體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)[12]，對腫瘤靶病灶進(jìn)行療效評價，客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR指完全緩解(complete remission，CR)和部分緩解(partial response，PR)的病例占總病例的比率；DCR是CR、PR和穩(wěn)定(stable disease，SD)的病例占總病例的比率。CR：治療后腫瘤病灶消失且持續(xù)時間1個月以上。PR：腫瘤縮小大于1/2，且持續(xù)時間在1個月以上。SD：治療后腫瘤體積縮小不超過1/2或增大不超過1/4。腫瘤進(jìn)展(progressive disease，PD)：治療后腫瘤體積增加超過1/4。

1.3.3藥物不良反應(yīng) 觀察治療期間是否出現(xiàn)疲勞，肝功能異常，白細(xì)胞減少等。

2 結(jié)果

2.1 患者生存情況不可切除肝癌患者的中位OS為17.5個月(95% CI：12.72～22.28)，12個月生存率為71.2%。PFS為7.00個月(95% CI：6.18～7.83)，6個月PFS為75.3%。見圖1、2。

圖1 患者OS

圖2 患者PFS

2.2 臨床療效治療后，56例不可切除肝癌患者中，CR 3例，PR 14例，SD 24例，PD 15例，ORR為30.4%，DCR為73.2%。

2.3 不同臨床特征肝癌患者PFS統(tǒng)計顯示，年齡<60歲、有門靜脈癌栓、癌抗原199(cancer antigen 199，CA199)≥27 U·mL-1者PFS降低，不同年齡、有無門靜脈癌栓及不同CA199水平的不可切除肝癌患者的PFS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 不同臨床特征肝癌患者PFS比較

2.4 影響患者預(yù)后的Cox多因素回歸分析Cox比例風(fēng)險回歸模型對年齡、門靜脈癌栓、CA199、AFP、總膽紅素、腫瘤靶病灶直徑進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示，門靜脈癌栓是不可切除肝癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.036)。見表2。

表2 影響患者預(yù)后的Cox多因素回歸分析

2.5 治療安全性整個治療過程中，大部分不良反應(yīng)較輕微，未觀察到因治療導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見不良反應(yīng)為疲勞(25例，44.64%)，肝功能異常(22例，39.29%)，白細(xì)胞減少(17例，30.36%)。有16例患者出現(xiàn)三級及以上的不良反應(yīng)，常見的為白細(xì)胞減少(5例，8.93%)、手足綜合征(3例，5.36%)。上述不良反應(yīng)通過對癥處理后緩解，均未進(jìn)行藥物減量。

3 討論

肝癌的外科手術(shù)治療包括肝切除和肝移植術(shù)。但由于患者確診時，病情往往已發(fā)展到中晚期，僅有20%左右的肝癌患者適合手術(shù)[13]。隨著新的治療方法和藥物的不斷問世，探索精準(zhǔn)選擇適合轉(zhuǎn)化治療的肝癌患者、制定合理的治療方案和準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時機(jī)將是肝膽外科醫(yī)生所面臨的重大挑戰(zhàn)。

分子靶向治療是在細(xì)胞分子學(xué)水平上針對腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的分子靶點(diǎn)而設(shè)計的抗腫瘤藥物，通過特異性地與體內(nèi)靶點(diǎn)結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡[14]。盡管，近年來通過新輔助化療等方式使無法手術(shù)的患者重新獲得了手術(shù)的機(jī)會，但非手術(shù)治療(包括消融、放療、TACE、靶向、免疫治療等)仍是肝癌治療中的重點(diǎn)，其可以提高患者整體生活質(zhì)量，延長生存期[15]。在我國肝癌診療指南中，索拉非尼和侖伐替尼是不可肝切除的晚期肝癌患者的一線靶向藥物，也是美國NCCN指南中肝癌非手術(shù)治療中推薦的ⅠA類藥物[16]。但研究發(fā)現(xiàn)，在疾病進(jìn)展風(fēng)險等方面的差異，侖伐替尼優(yōu)于索拉非尼[10]。也有試驗(yàn)指出，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肝癌的治療中，可能療效更佳、不良反應(yīng)更少[17]?？ㄈ鹄閱慰棺鳛镻D-1抑制劑之一，其聯(lián)合其他化療藥物治療霍奇金淋巴瘤效果良好[18]，在腹膜間皮細(xì)胞的惡性腫瘤[19]和食管癌[20]等中表現(xiàn)出了較好的治療效果，且蘇珂等[21]的研究顯示，肝動脈化療栓塞聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效確切，可延長患者的OS和PFS，其中PSM前多因素分析顯示，單藥卡瑞利珠單抗是患者預(yù)后較差的影響因素之一。

甲胎蛋白是一種糖蛋白，自20世紀(jì)60年代中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種與腫瘤相關(guān)的胎兒蛋白以來，AFP已被廣泛應(yīng)用于臨床[20]。目前，AFP是臨床肝癌篩查工作中最常用的腫瘤標(biāo)志物[22]。CA199主要來自人體內(nèi)的腺癌細(xì)胞，目前也常用于消化道腫瘤的早期篩查。CA199是人體中一類和腫瘤表達(dá)相關(guān)的糖類抗原，分布于人的消化系統(tǒng)，如腸道、肝臟、膽囊等，常用來輔助診斷惡性消化道腫瘤[23]。有研究認(rèn)為，肝癌患者血清中CA199的升高機(jī)制是機(jī)體內(nèi)腫瘤病灶破壞肝臟組織，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、破裂，進(jìn)而釋放腫瘤標(biāo)志物進(jìn)入血液，也可能是由于基因突變和抗原表達(dá)異常[24]。這些都表明，CA199可能與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展息息相關(guān)。

目前，對于腫瘤有效性的評價主要依賴實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，但僅通過測量腫瘤直徑變化評估治療效果，忽略了治療后腫瘤內(nèi)部存在壞死的情況，所以美國肝臟疾病協(xié)會引入增強(qiáng)CT或MRI來評價腫瘤區(qū)域及壞死區(qū)域[25]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過治療，患者的中位OS為17.5個月，12個月生存率為71.2%，PFS為7.00個月，6個月PFS為75.3%。其中CR 3例，PR 14例，SD 24例，PD 18例，ORR為30.4%，DCR為73.2%，治療效果滿意。在預(yù)后分析方面，年齡≥60歲的患者PFS明顯增加，可能與老年患者腫瘤生長緩慢有關(guān)。而CA199高水平患者的PFS明顯降低，表明CA199可能與癌癥患者的預(yù)后有關(guān)，與陳點(diǎn)點(diǎn)等[26]的研究結(jié)果一致。Cox回歸分析顯示，門靜脈癌栓是不可切除肝癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。分析原因，癌細(xì)胞的脫落形成癌細(xì)胞小團(tuán)體，堵住門靜脈，成為門靜脈癌栓，短時間內(nèi)便會引起門靜脈高壓、肝衰竭、肝腹水等，甚至造成死亡。本研究治療過程中患者的不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)藥物治療后癥狀緩解。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝癌患者效果滿意，可以達(dá)到完全緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但本次研究為單中心研究，樣本量較小，以后可以開展多中心、大樣本量的相關(guān)研究，更好地指導(dǎo)臨床，讓更多患者受益。