王惠敏，苗青，熊穩(wěn)穩(wěn)，張肖晗

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 皮膚科，河南 鄭州 450000)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種累積皮膚、肌肉、肺等多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。發(fā)病率為(5～10)/10萬人，40～60歲發(fā)病率最高，男女比例約為1∶2[1]。典型臨床表現(xiàn)有眶周水腫性紫紅斑、Gottron征、披肩征、皮膚潰瘍、對稱性肌力減退、肌痛等[2]。部分合并間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、快速進展性間質性肺疾病(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)、惡性腫瘤等，病情進展較快?？购谏亓龇只嚓P基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體是DM特異性抗體之一，由Sato等[3]于2005年首次在臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)患者中檢測到，命名為抗CADM-140抗體，后也被稱為抗MDA5抗體。MDA5又稱干擾素誘導解旋酶-1，能特異性識別細胞內病毒核酸，激活Ⅰ型干擾素(interferon，IFN)和促炎因子的表達，抑制病毒顆粒的復制[4-5]。研究表明，抗MDA5抗體陽性皮肌炎(MDA5+DM)多與ILD/RP-ILD相關[6-7]，常規(guī)治療療效差，疾病進展迅速，病死率高[8]。本研究對MDA5+DM進行回顧性分析，并與MDA5-DM進行對比，為疾病病情評估及治療提供證據支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2021年1月1日至12月31日鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治入院的皮肌炎首診患者101例，根據患者肌炎抗體檢測結果將患者分為抗MDA5抗體陽性(MDA5+)組和抗MDA5抗體陰性(MDA5-)組，其中MDA5+組47例，MDA5-組54例。(1)納入標準：①符合1975年由Bohan與Peter提出的皮肌炎診斷標準[9]或Sontheimer提出的 CADM診斷標準[10]；②年齡18歲以上。(2)排除標準：①合并可引起肌酶、血常規(guī)、凝血功能、炎癥因子、免疫球蛋白等異常的疾??；②病歷資料不完善；③合并其他結締組織病、嚴重感染、腫瘤化療期等；④合并可能引起發(fā)熱、咳嗽、關節(jié)、肌肉及皮膚癥狀的其他疾??；⑤入院前1個月系統(tǒng)應用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等。

1.2 觀察指標收集MDA5+組和MDA5-組DM患者人口學特征、臨床表現(xiàn)、病程、住院次數、初診住院時間、血常規(guī)、炎癥因子、凝血功能、肌炎抗體、相關酶學、免疫球蛋白及補體、涎液化糖鏈抗原-6(krebs von den lungen-6，KL-6)、鐵蛋白、高分辨CT(high resolution CT，HRCT)、治療及預后等資料，分析兩組間的差異。收集抗MDA5抗體定量檢測結果，分析抗MDA5抗體水平與其他實驗室指標的相關性。

2 結果

2.1 一般資料MDA5+組男15例，女32例，MDA5-組男14例，女40例，兩組性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MDA5+組較MDA5-組初診住院時間長、1 a內住院次數多，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 臨床表現(xiàn)MDA5+組發(fā)熱和咳嗽、咳痰癥狀出現(xiàn)頻率較MDA5-組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組其余臨床特征比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組臨床特征比較(n)

2.3 實驗室檢查

2.3.1炎癥因子 MDA5+組紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)升高36例，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高27例，MDA5-組ESR升高34例，CRP升高27例。與MDA5-組相比，MDA5+組ESR升高，差異具有統(tǒng)計學意義(Z=2.517，P=0.012)，CRP升高差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.266，P=0.790)。

2.3.2血常規(guī)、免疫功能 MDA5+組中性粒細胞(neutrophil，NEU)、淋巴細胞(lymphocyte，LYM)、血小板(platelet，PLT)較MDA5-組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組間免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3、補體C4、D-二聚體比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組血常規(guī)、免疫功能檢查結果比較

2.3.3肌酶、KL-6及鐵蛋白 MDA5+組較MDA5-組肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB，CK-MB)水平低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)，α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MDA5+組KL-6、鐵蛋白水平均較MDA5-組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肌酶、KL-6及鐵蛋白檢測結果比較[M(P25，P75)]

2.3.4抗MDA5抗體定量檢測 MDA5+組共47例行抗MDA5抗體定量檢測，平均值(176.00±38.24)U·mL-1，Spearman相關性分析顯示抗MDA5抗體與D-二聚體、IgG、IgM呈正相關，與CK-MB呈負相關(P<0.05)，見圖1。抗MDA5抗體與ESR、CRP、NEUT、LYM、PLT、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、IgA、C3、C4、KL-6、ALT、AST、CK、LDH、α-HBDH不相關(P>0.05)。

圖1 抗MDA5抗體水平與D-二聚體、IgG、IgM、CK-MB相關性分析

2.4 HRCTHRCT結果顯示，呈肺間質改變者MDA5+組共44例(93.62%)，MDA5-組29例(53.70%)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=22.177，P<0.001)。

2.5 治療MDA5+組中20例用糖皮質激素聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺加靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)沖擊療法，13例用糖皮質激素聯(lián)合1種免疫抑制劑和托法替布治療。共34例使用IVIG，8例加用吡非尼酮抗纖維化，除1例患者因嚴重感染簽字自行出院外，余患者均病情好轉出院。MDA5-組36例采用糖皮質激素聯(lián)合1種免疫抑制劑治療(其中環(huán)孢素5例，甲氨蝶呤11例，他克莫司5例，環(huán)磷酰胺15例)，13例加用IVIG，1例加用托法替布，1例因合并難以控制的感染簽字自行出院，1例因惡性腫瘤簽字自行出院，余患者均病情好轉出院。

3 討論

DM是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，其皮膚表現(xiàn)類型較多，與系統(tǒng)癥狀、肌肉受累程度不平行，疾病診斷及病情評估難度較高[11]?？筂DA5抗體陽性時疾病病情較重，易合并ILD甚至RP-ILD，對糖皮質激素反應差，癥狀較難控制，死亡率增高。本研究數據顯示與MDA5-組相比，MDA5+DM初診住院時間較長，1 a內住院次數較多，可能與前述因素相關。

李夢圓等[12]研究顯示，MDA5+DM皮膚表現(xiàn)、關節(jié)炎和肺部表現(xiàn)比率較MDA5-組高，吞咽困難比率低。黎志鋒[13]的研究顯示，MDA5+組關節(jié)炎、發(fā)熱、呼吸困難發(fā)生率較 MDA5抗體陰性者顯著升高，而吞咽困難差異無統(tǒng)計學意義。本研究中HRCT結果顯示，MDA5+組較MDA5-組肺部間質性改變發(fā)生率高，與既往觀點一致，但本研究中MDA5+發(fā)熱、咳嗽咳痰頻率較高，而未發(fā)現(xiàn)兩組吞咽困難、皮膚表現(xiàn)、關節(jié)炎等的差異，這可能與納入病例數較少或選擇偏倚有關。

MDA5+組與MDA5-組相比，ESR升高，NEU、LYM、PLT、CK、CK-MB降低。MDA5+組LYM減少較明顯，原因尚不明確。有報道稱LYM減少可作為MDA5+DM患者的不良預后因素之一[14]。亦有研究表明，中性粒細胞/淋巴細胞比值可作為預測DM合并ILD的預后評估指標[15]，PLT與MDA5+DM的關系尚不清楚。CK是反映肌肉受損較敏感的指標，本研究證實MDA5+組CK、CK-MB低于MDA5-組，證明MDA5+DM肌肉受累程度較輕，與既往研究結論[16-17]一致。

KL-6是由受損或再生的肺泡Ⅱ型上皮細胞產生的高分子量蛋白，研究證明KL-6在ILD患者血清中升高，與肺間質病變程度呈正相關[18]，對DM合并ILD有重要提示意義[19]，且其水平越高，愈后越差，病死率越高[20]。本研究中MDA5+組KL-6高于MDA5-組，一定程度上反映了MDA5+DM易發(fā)生肺間質改變。鐵蛋白由24個H-鐵蛋白和L-鐵蛋白亞單位組成，Gono等[21]證實CADM相關RP-ILD患者血清H-鐵蛋白水平顯著高于健康供體。Motegi等[22]認為鐵蛋白可作為CADM患者發(fā)生RP-ILD的獨立危險因素，并與疾病活動度相關。本研究中MDA5+組鐵蛋白水平高于MDA5-組，認為鐵蛋白升高對MDA5+DM發(fā)生肺間質改變有提示意義。

Matsushita等[23]對CADM/DM伴RP-ILD患者隨訪發(fā)現(xiàn)病情緩解后抗MDA5抗體水平顯著下降，部分轉陰，且持續(xù)陽性組復發(fā)早于轉陰組，復發(fā)時抗MDA5抗體水平再次升高。多項研究認為血清抗MDA5抗體水平對多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)/DM合并ILD患者的早期診斷、疾病活動及預后評估有指導意義[13,23-24]。本研究顯示抗MDA5抗體水平與D-二聚體、IgG、IgM水平呈正相關，與CK-MB水平呈負相關。已有研究表明D-二聚體水平與DM疾病活動密切相關[25]，證明抗MDA5抗體水平可作為評估MDA5+DM病情活動的指標。

目前MDA5+DM治療首選糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑、靜脈注射環(huán)磷酰胺三聯(lián)療法[23,26-27]，對于難治性DM相關RP-ILD患者，利妥昔單抗已被添加到標準免疫治療中[28]，阿巴西普、托法替布等也表現(xiàn)出良好療效[29-30]，三聯(lián)免疫療法治療效果仍不理想者，可增加新免疫抑制劑或替換其中一種[31]。MDA5-DM則多使用糖皮質激素聯(lián)合一種免疫抑制劑治療，IVIG使用較MDA5+DM少。

綜上，本研究證實在成人DM患者中，MDA5+DM較MDA5-DM發(fā)熱、咳嗽咳痰發(fā)生率高，肌肉受累輕，易發(fā)生肺間質改變，病情較重，治療較復雜。臨床上可根據KL-6、鐵蛋白、抗MDA5抗體水平結合臨床表現(xiàn)、影像學檢查對MDA5+DM合并ILD/ RP-ILD進行評估，選擇合適的治療方案。但本研究為單中心，患者病情整體偏重，存在選擇偏倚，且未對患者治療后的指標進行隨訪，有待循證醫(yī)學證據進一步證實。