黃思璐，馮朋雅，李恩耀

(鄭州大學第五附屬醫(yī)院 兒童康復醫(yī)學科，河南 鄭州 450000)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種以社會交往障礙為核心癥狀的神經(jīng)發(fā)育性疾病，且發(fā)病機制未知。根據(jù)最新的流行病學報告，我國ASD患病率已與西方國家接近，約為1%[1]，目前約有300萬孤獨癥患兒[2]，這些ASD患兒中約75%伴隨認知障礙[3]。認知障礙不僅影響記憶及學習能力，同時伴隨失語、失認、失用等臨床表現(xiàn)，對患兒的智力、社會適應能力等方面形成阻礙[4-5]，進而使患兒難以融入家庭和社會生活中，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。目前對ASD患兒認知障礙的治療手段主要是常規(guī)康復治療，包括應用行為分析療法、聽覺統(tǒng)合訓練、針灸等[6]。但對ASD患兒認知障礙的特異性治療仍在探索中。

隨著非侵入刺激技術在孤獨癥醫(yī)學領域的發(fā)展，經(jīng)顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)逐漸成為人們的研究熱點。tDCS是利用恒定電流來刺激腦組織，進而調節(jié)大腦興奮性的一種安全、無創(chuàng)的非侵入刺激技術[7]。廣泛應用于腦梗死后認知障礙、抑郁癥認知障礙及阿爾茨海默病的治療和康復研究[8-9]，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病導致的認知障礙有積極作用[1]，近些年來也逐漸應用于ASD核心癥狀的治療[10-11]，但tDCS對ASD患兒認知障礙的療效仍不明確。因此，本文利用tDCS刺激ASD患兒的背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)探討其對孤獨癥患兒認知功能的影響，以期為臨床治療ASD患兒認知障礙提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性選取自2020年10月至2022年1月在鄭州大學第五附屬醫(yī)院兒童康復科收住入院且符合納入標準的60例ASD患兒為研究對象，其中觀察組30例(經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合常規(guī)康復治療)，對照組30例(常規(guī)康復治療)。本研究經(jīng)鄭州大學第五附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫理號：Y2021063)。

1.2 診斷標準

1.2.1ASD的診斷標準 符合《美國精神疾病與診斷手冊第五版》中孤獨癥譜系障礙的診斷標準，并由專業(yè)醫(yī)生結合臨床表現(xiàn)綜合診斷。

1.2.2認知障礙診斷標準 患兒認知功能評估采用0～6歲兒童發(fā)育行為評估量表，發(fā)育商<70分為認知障礙，并由專業(yè)醫(yī)生結合臨床表現(xiàn)進行診斷。

1.3 病例選取標準

1.3.1納入標準 (1)同時符合上述2條診斷標準；(2)年齡2～6歲；(3)能夠遵醫(yī)囑完成康復訓練及康復評估；(4)受試者監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.3.2排除標準 (1)有嚴重的心肺等重要器官原發(fā)性疾??；(2)患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦性癱瘓等；(3)患有精神疾病，如精神分裂癥、躁郁癥等；(4)有癲癇病史。

1.3.3中止或脫落標準 (1)患兒不能耐受或出現(xiàn)不良反應，如頭痛、惡心、嘔吐等；(2)依從性差不能按時完成制定的康復治療；(3)患兒因自身原因退出，如轉院等。

1.4 治療方法

1.4.1對照組 接受常規(guī)康復治療。包括結構化教學(treatment and education of autistic and communication handicapped children，TEACCH)，應用行為分析療法(applied behavioral analysis，ABA)、感覺統(tǒng)合訓練(sensory integration therapy，SIT)和聽覺統(tǒng)合訓練(auditory integration training，AIT)。TEACCH每次90 min；ABA每次120 min，SIT和AIT每次均30 min。以上治療均是每日1次，每周6次，連續(xù)治療3周后休息1周，1個月為1個療程，共計6個療程(6個月)。

1.4.2觀察組 在對照組的基礎上接受tDCS治療。tDCS治療采用億邁醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的TESO2經(jīng)顱直流電療系統(tǒng)，治療時將陽極片放置于ASD患兒頭部左側DLPFC區(qū)域，陰極片置于對側眼眶上，刺激時間為20 min，刺激強度為1 mA，每日治療1次，每周6次，每3周休息1周，1個月為1個療程，3個療程和6個療程后分別對治療效果進行評估。

1.5 認知功能評價指標

1.5.1失匹配負波 失匹配負波(mismatch negativity，MMN)是oddball聽覺刺激模式誘發(fā)的偏差刺激與標準刺激的差異負波，一般約在150～200 ms。其中標準刺激(standard stimulus，SS)為1 000 Hz音頻、60 dB，持續(xù)時間50 ms，偏離刺激(deviation stimulus，DS)為2 000 Hz音頻、80 dB，持續(xù)時間50 ms，直至偏差刺激滿100次終止。

1.5.20～6歲兒童發(fā)育行為評估量表(兒心量表-Ⅱ)及發(fā)育商 該量表主要從大運動、精細動作、適應能力、語言、社交行為這5個方面科學測評嬰幼兒的智能發(fā)育速度。智齡是該量表5項的平均值，發(fā)育商是智齡與年齡的比值，發(fā)育商能綜合反映患者的認知發(fā)育水平，發(fā)育商評分≥85分為正常，70～85分為可疑，≤75分則表示患兒智力發(fā)育落后，認知功能較差[2]。

2 結果

2.1 兩組治療前情況比較兩組患兒在一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組治療前后兒童發(fā)育行為評估量表評分、MMN潛伏期及波幅的變化經(jīng)過數(shù)據(jù)的綜合分析，相比于治療前，治療后兩組患兒的兒心量表-Ⅱ各項評分均呈增高趨勢，MMN潛伏期呈降低趨勢，波幅呈增高趨勢(P<0.05)。且兩組患兒在治療6個月時各項指標的變化相比于治療3個月更加明顯(P<0.05)。兩組患兒治療前各項指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療后，尤其是治療6個月后，觀察組的各項指標的變化幅度較對照組更為明顯。觀察組兒心量表-Ⅱ中的語言、社交行為、發(fā)育商評分增高(P<0.05)，觀察組MMN的潛伏期縮短水平及波幅的增高水平也較對照組的改變更為明顯(P<0.05)，但觀察組的大運動、精細動作、適應能力及智齡的增高水平相比于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組患兒治療前后兒心量表-Ⅱ各項評分的變化分)

表3 兩組患兒治療前后MMN潛伏期及波幅的變化

2.3 相關性分析將治療3、6個月后MMN潛伏期及波幅變化值與兒心量表-Ⅱ各項評分的變化值做Spearman相關性分析并繪制相關性熱圖。經(jīng)過數(shù)據(jù)的綜合分析，F(xiàn)z、Cz導聯(lián)的MMN的潛伏期與兒心量表-Ⅱ的精細動作、適應能力、語言、社交行為、智齡和發(fā)育商水平呈負相關關系(P<0.05)，F(xiàn)z、Cz導聯(lián)的MMN的波幅與兒心量表-Ⅱ的適應能力、語言、智齡和發(fā)育商水平呈正相關關系(P<0.05)。見圖1、2。

“×”為P>0.05。圖1 治療3個月后MMN波形與兒心量表-Ⅱ各項評分值的相關性

“×”為P>0.05。圖2 治療6個月后MMN波形與兒心量表-Ⅱ各項評分值的相關性

3 討論

ASD是一種以社交障礙和重復刻板行為為核心癥狀的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其通常伴隨多種功能障礙。認知障礙是最常見的功能障礙之一[3]。隨著對ASD的深入研究，改善認知障礙逐漸成為治療ASD患者的突破點。tDCS是一種利用局部電流刺激調節(jié)大腦皮質特定區(qū)域神經(jīng)元活動，促進神經(jīng)和腦功能趨于正常化的技術，目前廣泛應用于多種疾病的治療與研究[7,9,12]，對認知功能有積極的神經(jīng)調控作用[13]。

本研究采用tDCS干預ASD患兒，結果顯示，治療后兩組兒心量表-Ⅱ中各項評分呈增高趨勢，且觀察組的各項指標的增高相比于對照組更為明顯，尤其是語言、社交行為、發(fā)育商等方面。這可能與tDCS直接刺激了ASD患兒DLPFC區(qū)域有關。DLPFC參與大腦更高層次的社會、情感、溝通和認知發(fā)育過程[14]。DLPFC區(qū)域的功能受損會導致ASD患兒注意力渙散，執(zhí)行能力差等癥狀[15-16]。臨床和影像學研究表明，在ASD患兒的大腦皮質存在神經(jīng)興奮-抑制(E∶I)失衡現(xiàn)象，尤其是DLPFC區(qū)域，這種失衡阻礙了認知與情感過程中大腦信號的傳導[17-18]。之前的研究表明，在單側或雙側DLPFC施加tDCS治療后，成人ASD不僅工作記憶得到改善，語言功能也得到了明顯改善[19]，與本研究結果相一致。還有研究表明腦功能網(wǎng)絡異常是引起ASD各種功能障礙的機制之一，ASD患者各腦區(qū)之間的功能連接性相較于正常兒童下降，tDCS可以明顯增強各腦區(qū)之間的功能連接，改善患兒的臨床表現(xiàn)，如認知和社交等方面[20-21]。本研究結果也支持了這一點，tDCS治療后患兒的適應能力、語言、社交行為及智齡和發(fā)育商均較治療前有明顯好轉。以上研究表明，tDCS可以改善ASD患者DLPFC區(qū)域的功能失衡，增強各腦區(qū)間的連接性，進而有效改善ASD患兒的認知水平。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后兩組MMN的潛伏期縮短，波幅增高，趨于正常水平。但較對照組，觀察組的MMN潛伏期縮短更為明顯，波幅升高水平也更為明顯。MMN是一種客觀評價認知功能的電生理指標，其波形異常提示大腦皮質相應局部區(qū)域認知激活功能受損[10,22]。有研究利用tDCS治療ASD患兒觀察到MMN潛伏期縮短、波幅增高，ASD患兒的認知和社交障礙得到顯著改善[4]，本研究結果與其保持一致。tDCS的作用機制之一是通過極性依賴調節(jié)神經(jīng)細胞膜電位，從而改變興奮狀態(tài)[23]。Amatachaya等[24]和Gordon等[25]通過腦電圖觀察到tDCS治療ASD患者后，受刺激部位的腦電圖和大腦皮質的興奮性均發(fā)生了改變。這表明tDCS具有神經(jīng)調控作用，可以通過調節(jié)神經(jīng)元的興奮性，提高患者的認知水平。

此外，本研究將Fz、Cz導聯(lián)MMN的潛伏期、波幅與兒心量表-Ⅱ各項評分做Spearman相關性分析，結果顯示，MMN的潛伏期與兒心量表-Ⅱ中的智齡和發(fā)育商呈負相關，MMN的波幅和兒心量表-Ⅱ中的智齡和發(fā)育商呈正相關。根據(jù)相關性分析結果來看，ASD患者臨床癥狀的改善伴隨著MMN潛伏期的縮短和波幅的增高，MMN趨于正常水平，兩者的變化具有一致性。目前國內外關于ASD腦電活動與臨床癥狀的相關性研究較少。周妍等[26]用孤獨癥治療評估量表評定ASD患兒，并對他們的腦電數(shù)據(jù)進行采集，結果表明ASD患兒的感知覺障礙與右側前顳葉的δ波的絕對值呈正相關關系。王果[27]將ASD患兒治療前后MMN與兒心量表-Ⅱ做相關性分析，結果與本研究相似。大量的研究表明，康復治療后ASD患兒不但臨床表現(xiàn)得到顯著改善，MMN的波形也發(fā)生了改變[4-6]。這都表明了MMN的波形變化可能與ASD患兒的臨床癥狀之間存在相關性。

綜上所述，本研究中利用tDCS干預ASD患者DLPFC區(qū)域，治療后患兒的認知水平得到提高。tDCS有積極的神經(jīng)調控作用，提高了ASD患兒的認知水平，有利于患兒恢復社會生活能力。tDCS還具有價格經(jīng)濟、安全無創(chuàng)等優(yōu)點，可以廣泛應用于臨床，具有臨床實用價值。但本研究存在一定局限性，如樣本量較少、研究時間較短等，后續(xù)將進一步分析tDCS聯(lián)合常規(guī)康復治療對ASD患兒的認知障礙的遠期療效，以獲得更有意義的研究結果。