冷 淇 王曉璐 蘇建玲 秦勇

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州，310003；2.中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院深圳福田風(fēng)濕免疫科，廣東 深圳，518000；3.廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州，510000；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，黑龍江 哈爾濱，150000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是獲得性免疫缺陷性疾病，T淋巴細(xì)胞病態(tài)表達(dá)、增殖分化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，其也是SLE發(fā)病的標(biāo)志之一。其中IL-6可加速單核細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)證實(shí)外周血IL-6、5-HT與情緒障礙發(fā)病有關(guān)，神經(jīng)精神狼瘡患者體內(nèi)IL-6水平顯著升高[1-3]。存在抑郁行為的小鼠隨著血清中IL-6水平的升高逐漸表現(xiàn)出焦慮現(xiàn)象，經(jīng)抗感染治療后得到緩解[4]。當(dāng)自身抗體刺激人體單核細(xì)胞時(shí)，可通過(guò)激活單核細(xì)胞表面抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，而脫羧前的5-HT通過(guò)抑制脂多糖誘導(dǎo)IL-6表達(dá)被證實(shí)有抗感染作用，且5-HT在神經(jīng)系統(tǒng)和代謝疾病中發(fā)揮作用，為進(jìn)一步研究SLE焦慮抑郁分子作用提供基礎(chǔ)[5-7]。

隨著社會(huì)-心理-生物醫(yī)學(xué)模式受到重視，心理健康已成為SLE治療中重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，情緒健康對(duì)疾病預(yù)后起著至關(guān)重要的作用[8]。彩色腦地形圖是在腦電圖（EEG）的基礎(chǔ)上對(duì)信號(hào)進(jìn)行二次處理，將曲線波形轉(zhuǎn)變成能夠定位和定量的彩色圖像，使腦電波頻率的改變部位及范圍客觀地顯示出來(lái)。EEG廣泛應(yīng)用于診斷焦慮和抑郁，對(duì)單相抑郁和雙相抑郁的區(qū)分有明確意義[9-10]。本研究除對(duì)比SLE焦慮抑郁程度的腦地形圖特點(diǎn)外，分析IL-6和5-HT與SLE焦慮抑郁不同程度的相關(guān)性，提高醫(yī)生預(yù)判SLE情緒異常的準(zhǔn)確性并為治療SLE焦慮抑郁提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2020年4月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院治療的SLE患者107例為研究對(duì)象。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，本研究通過(guò)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意（倫理號(hào)：KY2016-208）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：>18歲，可與研究員正常交流的患者且符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①頰部平坦或高于表皮的固定紅斑；②盤狀紅斑；③光過(guò)敏；④口腔潰瘍；⑤累及2個(gè)或多個(gè)的外周非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，伴壓痛、腫脹或積液；⑥胸膜炎或心包炎；⑦持續(xù)蛋白尿（>0.5 g/d或>3+）或任何類型的細(xì)胞管型（紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌瞎苄停?；⑧癲癇發(fā)作或精神疾病發(fā)作（除藥物或已知的代謝紊亂如尿毒癥、酮癥酸中毒以及電解質(zhì)紊亂）；⑨血液學(xué)疾病，溶血性貧血（網(wǎng)織紅細(xì)胞增多）、白細(xì)胞減少（<4×109/L，2次或2次以上）、淋巴細(xì)胞減少（<1.5×109/L，2次或2次以上）或血小板減少（<100×109/L，無(wú)導(dǎo)致血小板減少藥物損害史）；⑩免疫學(xué)異常，抗雙鏈DNA陽(yáng)性、抗Sm陽(yáng)性或抗磷脂抗體陽(yáng)性（IgG或IgM抗心磷脂抗體血清滴度異常；用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)狼瘡抗凝試驗(yàn)陽(yáng)性；梅毒螺旋體制動(dòng)反應(yīng)或以螺旋體抗體吸收實(shí)驗(yàn)熒光法確定的梅毒假陽(yáng)性血清試驗(yàn)陽(yáng)性至少6個(gè)月）；?排除藥物引起的狼瘡綜合征的情況下，以免疫熒光法檢測(cè)抗核抗體滴度異常。符合上述11項(xiàng)中任何4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①神志不清、聾啞等言語(yǔ)交流障礙的患者；②伴有嚴(yán)重的心功能不全、嚴(yán)重的肝腎損傷或其他重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷的患者；③存在中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者；④患有可導(dǎo)致腦萎縮疾病的患者，例如中風(fēng)、腎衰竭、高血壓、糖尿病和藥物或酒精依賴；⑤有癲癇病史的患者，除小兒驚厥病史。

1.3 方法

患者確診SLE后2 d內(nèi)，簽署知情同意書并對(duì)其發(fā)放焦慮自評(píng)量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）和抑郁自評(píng)量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）。研究人員說(shuō)明填表方法，由患者自己選擇問(wèn)題的對(duì)應(yīng)答案，當(dāng)患者出現(xiàn)題目理解障礙時(shí)研究人員協(xié)助負(fù)責(zé)解釋說(shuō)明表格內(nèi)容但避免詢問(wèn)任何暗示性或傾向性問(wèn)題，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性。調(diào)查之前所有研究人員均接受培訓(xùn)，包括熟悉問(wèn)卷上的所有問(wèn)題以及如何解釋患者不理解的問(wèn)題。納入患者行彩色腦地形圖、蝶骨電極刺激和閃光刺激，同時(shí)收取患者血液標(biāo)本。

1.3.1 量表處理方法

SAS、SDS量表在心理衛(wèi)生評(píng)定的時(shí)候使用標(biāo)準(zhǔn)分，即按照量表使用規(guī)定進(jìn)行原始粗分的原始分的1.25倍取整數(shù)部分，≤50分認(rèn)為患者焦慮、抑郁評(píng)分處于正常分值范圍，>50分認(rèn)為患者存在焦慮或抑郁，50～59分為輕度焦慮或抑郁、60～69分為中度焦慮或抑郁、>70分為重度焦慮或抑郁[12]。

1.3.2 腦電地形圖檢查方法

腦電地形圖（topographical map of brain）為腦電波各頻段內(nèi)功率值用不同顏色表示的球面頭皮展成的平面圖形。本次共47例女性患者行腦電地形圖檢查，在頭部安裝16個(gè)頭皮電極，另在蝶骨處各加1個(gè)電極，患者保持清醒安靜閉目狀態(tài)，進(jìn)行睜閉眼實(shí)驗(yàn)、過(guò)度喚醒實(shí)驗(yàn)（持續(xù)3 min）、閃光刺激以及蝶骨電極，描記20～30 min。

1.3.3 血清標(biāo)本收集及檢測(cè)

受檢者空腹至少8～10 h，抽取肘靜脈血5 mL，使用不含熱源和內(nèi)毒素的試管，放于高速離心機(jī)中以3 000 r/min的速度，離心10 min，取上清液分裝于EP管中，做好標(biāo)簽，放置于-80℃冰箱中待檢。按照Human 5-HT、Human IL-6 ELISA試劑盒操作要求進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)基本資料及量表結(jié)果。在滿足統(tǒng)計(jì)方法所要求的正態(tài)性前提下，對(duì)屬于連續(xù)變量的基線資料，計(jì)算其與SAS、SDS評(píng)分的相關(guān)性及相關(guān)系數(shù)γ；對(duì)屬于分類變量基線資料進(jìn)行SAS、SDS評(píng)分的t檢驗(yàn)（二分類）或方差F檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較有無(wú)焦慮/抑郁組與5-HT和IL-6滴度上的差異，采用方差分析比較抑郁嚴(yán)重程度在5-HT和IL-6滴度上的差異。

2 結(jié)果

2.1 107例患者基本資料與SAS、SDS評(píng)分

共納入107例患者，其中女性97例、男性10例。由于SLE女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，且情緒異常不排除男女性別及體內(nèi)激素水平差異，故分組研究中涉及性別差異的均為排除男性患者研究組。其中SAS評(píng)分>50分焦慮組57例（占58.8%），SDS評(píng)分 >50分抑郁組41例（占42.2%）。見(jiàn)表1。

表1 107例患者基本資料與SAS/SDS量表評(píng)分 （±s）

表1 107例患者基本資料與SAS/SDS量表評(píng)分 （±s）

基本資料 百分比（%） SAS（分） SDS（分）性別男 9.3 39.6±9.7 36.1±10.7女 90.7 48.3±14.6 44.6±12.7吸煙飲酒焦慮程度抑郁程度有 21.5 57.8±12.1 54.9±11.1無(wú) 78.5 44.6±13.7 40.8±11.5有 23.4 56.7±8.2 51.1±9.6無(wú) 76.6 44.7±14.7 41.6±12.8輕 32.7 53.9±3.0中 17.8 64.4±2.9重 4.7 73.8±1.5輕 26.2 53.8±3.0中 10.3 63.5±3.1重 2.8 72.7±3.1

2.2 彩色腦地形圖與焦慮抑郁

檢查結(jié)果正常的患者26例占55.3%。15例回報(bào)主要表現(xiàn)為在α頻段出現(xiàn)低功率陰影，其功率值在1.5 μV以下，功率分布失去正常分布狀態(tài)，不規(guī)則且不對(duì)稱，偶爾在β頻段或θ頻段出現(xiàn)高功率陰影。頻率8～10 c/s，波幅20～70 μv，閃光刺激反應(yīng)時(shí)，誘發(fā)的慢波略增多，蝶骨電極刺激時(shí)以枕部?jī)?yōu)勢(shì)出現(xiàn)較多，呈對(duì)稱性分布，為輕度異常，占31.9%；6例回報(bào)頻率偏慢，以θ波及δ波活動(dòng)為主，有少量α波發(fā)放，在α頻段出現(xiàn)低功率陰影，功率分布不規(guī)則不對(duì)稱。常在β和θ頻段出現(xiàn)高功率陰影，顯著性概率性地形圖出現(xiàn)高偏離度改變，SD>5，閃光刺激反應(yīng)時(shí)枕部慢波不受抑制，蝶骨電極以枕部顯著且左右對(duì)稱性差，為中度異常，占12.8%。輕度異常組中有焦慮抑郁傾向的患者占85.7%。見(jiàn)圖1。而中度異常組中有抑郁傾向的患者可達(dá)95%。見(jiàn)圖2。

圖1 輕度異常

圖2 中度異常

2.3 5-HT與焦慮抑郁

有、無(wú)抑郁組在5-HT滴度上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但有、無(wú)焦慮組在5-HT滴度上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。抑郁嚴(yán)重程度在5-HT滴度上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.938，P＝0.001），兩兩比較顯示，抑郁中、重組5-HT滴度明顯小于病情輕組，無(wú)抑郁和輕組5-HT滴度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表2 97例女性SLE患者有無(wú)焦慮/抑郁與5-HT滴度比較（±s，分）

表2 97例女性SLE患者有無(wú)焦慮/抑郁與5-HT滴度比較（±s，分）

組別 5-HT滴度 t P SAS <50分 110.86±24.24 1.877 0.064≥50分 102.27±20.63 SDS <50分 145.61±16.73 12.117 0.001≥50分 83.97±10.65

表3 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度在5-HT滴度上的差異比較（±s，分）

表3 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度在5-HT滴度上的差異比較（±s，分）

注：與無(wú)比較，*P<0.05；與輕比較，△P<0.05；無(wú)與輕比較，P>0.05。

組別 5-HT滴度 F P無(wú)145.61±16.73抑郁 輕88.81±7.47中79.25±3.29*△重57.73±4.17*△16.938 0.001

2.4 血清IL-6水平與焦慮抑郁

有、無(wú)焦慮組在IL-6滴度上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而有、無(wú)抑郁組滴度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。抑郁嚴(yán)重程度在IL-6滴度上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.814，P=0.026），兩兩比較顯示，抑郁中、重組IL-6滴度大于無(wú)抑郁、抑郁輕組，抑郁重組的IL-6滴度大于抑郁中組，抑郁輕組IL-6滴度大于無(wú)抑郁組。見(jiàn)表5。外周血IL-6滴度與抑郁程度呈正相關(guān)。

表4 97例女性SLE患者有無(wú)焦慮/抑郁與IL-6滴度比較 （±s，分）

表4 97例女性SLE患者有無(wú)焦慮/抑郁與IL-6滴度比較 （±s，分）

組別 IL-6滴度 t P SAS <50分 4.82±3.67 -4.762 0.724≥50分 8.81±4.31 SDS <50分 3.26±1.93 -10.897 0.001≥50分 13.31±5.67

表5 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度與IL-6滴度的差異比較（±s，分）

表5 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度與IL-6滴度的差異比較（±s，分）

注：與無(wú)比較，*P<0.05；與輕比較，△P<0.05；與中比較，?P<0.05。

組別 IL-6滴度 F P無(wú)3.26±1.93抑郁9.65±1.13*中18.57±1.67*△重26.90±1.23*△?輕14.814 0.026

2.5 SAS與SDS得分的相關(guān)性分析

107例SLE患者中，有58例的SAS量表得分 >50分，占54.2%；有38例的SDS量表得分 >50分，占35.5%。采用Pearson相關(guān)系數(shù)研究SAS評(píng)分與SDS評(píng)分的相關(guān)性，結(jié)果顯示SAS評(píng)分與SDS評(píng)分的相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），相關(guān)系數(shù)為0.961，說(shuō)明SAS評(píng)分與SDS評(píng)分存在顯著相關(guān)。見(jiàn)圖3。

圖3 SAS評(píng)分與SDS評(píng)分的散點(diǎn)圖

3 討論

SLE是多器官受累的自身免疫性疾病，當(dāng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)稱為神經(jīng)精神狼瘡（NPSLE），它被認(rèn)為是SLE患者常見(jiàn)的死亡原因之一，也是預(yù)后較差的類型之一[13]。SLE伴抑郁的NPSLE發(fā)病率為10.8%～68.0%，而伴焦慮的NPSLE發(fā)病率為15.6%～46.5%，說(shuō)明焦慮抑郁可作為SLE病程進(jìn)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)被提前預(yù)知，若能在早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，可以大大提高SLE患者的生存質(zhì)量[14]。臨床常用診斷情緒異常的手段除主觀的量表調(diào)查方式外，還有EEG、頭MRI等無(wú)創(chuàng)物理檢查形式，近年研究發(fā)現(xiàn)EEG中α波和θ波可作為一種判斷重度抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物學(xué)標(biāo)志[15]。這與本研究發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁患者的α波均失去正常分布狀態(tài)，不規(guī)則、不對(duì)稱且中度異常時(shí)以θ波活動(dòng)為主，閃光刺激時(shí)左右對(duì)稱性差等結(jié)論基本保持一致。但目前對(duì)定量EEG作為評(píng)價(jià)重度抑郁癥治療效果的反饋標(biāo)志仍存在爭(zhēng)論，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為定量EEG在預(yù)測(cè)抑郁癥治療結(jié)果方面因陰性報(bào)告不足而顯得不可靠[16]。

重度抑郁癥是目前致殘的主要因素之一，了解其病理生理過(guò)程是有效防范疾病進(jìn)展的重點(diǎn)[17]。5-HT由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶轉(zhuǎn)換成L-5-羥基色氨酸再脫羧后產(chǎn)生，是一種單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知、睡眠等多種人體生理過(guò)程[18]。大量研究證實(shí)，重度抑郁癥外周血5-HT水平顯著低于健康對(duì)照組[19]。而本研究中SLE伴重度抑郁患者的5-HT水平較輕度抑郁也有明顯的降低，說(shuō)明5-HT不僅影響情緒，也會(huì)影響其嚴(yán)重程度。SLE的精神狀態(tài)與炎癥細(xì)胞因子的活動(dòng)性亦存在密切關(guān)聯(lián)，外周血IL-6與SLE抑郁程度呈明顯正相關(guān)的結(jié)論與Kim等[20]的抑郁癥免疫假說(shuō)相似，他們認(rèn)為包括IL-6在內(nèi)的細(xì)胞因子會(huì)以其特有的方式影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活力，而IL-6遺傳效應(yīng)的研究結(jié)果是有爭(zhēng)議的，Ting等[21]認(rèn)為IL-6活性增加可能通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸或影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝引起抑郁。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高使嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生抑郁樣行為，當(dāng)注射抗IL-6受體后，在抑郁樣小鼠體內(nèi)起效，快速地產(chǎn)生抗抑郁效果，說(shuō)明炎性因子IL-6水平升高在SLE病程中的應(yīng)激反應(yīng)和加重抑郁障礙中起到重要作用，為SLE伴抑郁障礙的患者在治療過(guò)程中使用抗感染治療或者抑郁藥物治療緩解病情提供希望[21-22]。

根據(jù)彩色腦地形圖和外周血特點(diǎn)，當(dāng)彩色腦地形圖呈中度以下變化或5-HT未明顯降低、IL-6未呈明顯升高趨勢(shì)，但在與患者交流過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其存在情緒障礙或自評(píng)量表出現(xiàn)輕中度的焦慮或抑郁傾向時(shí)，醫(yī)師應(yīng)該采取更積極的方式應(yīng)對(duì)患者的情緒障礙。臨床中常用的情緒異常干預(yù)方式分為藥物治療和非藥物治療，藥物治療常用的黛力新、百憂解、復(fù)方異丙嗪等復(fù)方型溫和藥物，以及烏靈膠囊、芍藥苷等中成藥治療，現(xiàn)證實(shí)芍藥苷可以起到緩解SLE伴抑郁小鼠的抑郁行為[23]。但藥物治療的不良反應(yīng)和SLE多器官免疫的交叉反應(yīng)，使臨床醫(yī)生非必要并不會(huì)積極采取抗精神藥物治療，這對(duì)一些焦慮抑郁的SLE患者是不友好的。非藥物治療對(duì)緩解情緒障礙的作用尤為重要，包括體育鍛煉和心理干預(yù)，在改善SLE疲勞、抑郁、疼痛和生活質(zhì)量方面有不錯(cuò)的效果[24]。近些年，國(guó)際上對(duì)非藥物治療焦慮抑郁的方式研究逐漸增多，Navarrete等[25]通過(guò)10周、120 min/周的認(rèn)知行為療法、放松技巧培訓(xùn)和社交技能訓(xùn)練，與常規(guī)醫(yī)療護(hù)理對(duì)比發(fā)現(xiàn)，SLE焦慮抑郁和壓力障礙有顯著改善。Bogdanovic等[26]對(duì)病情穩(wěn)定的SLE進(jìn)行3次/周、15 min/次、為期6周的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過(guò)半數(shù)的中度抑郁狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度情緒障礙，這些方法可以為臨床醫(yī)生提供很好的理論支持。

SLE伴焦慮抑郁造成臨床治療困難，也是影響疾病預(yù)后較大的障礙，所以盡早發(fā)現(xiàn)患者異常情緒并及時(shí)干預(yù)是有效控制SLE疾病的發(fā)展和提高預(yù)后生存質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。本研究采用經(jīng)濟(jì)無(wú)創(chuàng)的彩色腦地形圖和外周血細(xì)胞因子IL-6、5-HT檢測(cè)，結(jié)合量表區(qū)別情緒異常程度，得到非NPSLE患者情緒異常的影響因素及焦慮抑郁嚴(yán)重程度的判斷結(jié)果，為今后臨床的快速反應(yīng)提供價(jià)值，可進(jìn)一步增大樣本量以提高研究準(zhǔn)確度。