★ 晏娟 鄒佳華 陳沛澤 黃港 胡初向 龔麗萍（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

銀屑病是由T 淋巴細(xì)胞活化和浸潤(rùn)為主要特征的紅斑鱗屑性皮膚病，相當(dāng)于中醫(yī)的“白疕病”，全球患病率為1%～2%［1］，在中國(guó)約為0.47%。腸道狀態(tài)、腸道微生物以及心理疾病與皮膚疾病的關(guān)聯(lián)稱作腸道-大腦-皮膚軸，研究表明腸道、大腦和皮膚之間是通過(guò)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向聯(lián)接的，稱之為腸-腦-皮軸［2］。腸道菌群參與免疫環(huán)節(jié)可能是導(dǎo)致銀屑病發(fā)病的因素之一［3］，基于腸道微生態(tài)開(kāi)展研究是探索銀屑病中醫(yī)診治機(jī)制的新途徑。本文從藏象學(xué)說(shuō)脾、肺、心三臟來(lái)探討腸道微生態(tài)與銀屑病的相關(guān)性，為中醫(yī)治療銀屑病提供新思路。

1 腸道微生態(tài)概述

人體腸道內(nèi)有1 000～1 150 種細(xì)菌，其數(shù)量約為人體細(xì)胞的10 倍，腸道內(nèi)微生物分布不均，遠(yuǎn)端腸道的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)較多，其菌群數(shù)量相當(dāng)豐富［4-5］。腸道菌群按其在腸道中的作用大致分為三類，有益菌、非優(yōu)勢(shì)菌群和病原菌，并在人體腸道中處于動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)人體有著極其重要的調(diào)節(jié)作用［6-7］。腸道微生態(tài)并非人體生來(lái)就有，它的構(gòu)成具有時(shí)間特異性。嬰兒出生時(shí)，腸道暫時(shí)處于無(wú)菌狀態(tài)，隨著嬰兒與外環(huán)境的接觸及其月齡的增長(zhǎng)，細(xì)菌不斷繁殖，到嬰幼兒晚期，體內(nèi)已經(jīng)形成了復(fù)雜的微生物群落［8-9］。腸道微生物群落作為人體中數(shù)量眾多的異種成分，與人體免疫系統(tǒng)有著復(fù)雜的雙向作用［10］。腸黏膜免疫系統(tǒng)是人體最重要的免疫系統(tǒng)之一，它可限制腸道菌群過(guò)度繁殖。若腸道黏膜系統(tǒng)遭到破壞，則會(huì)使平衡的腸道菌群紊亂，影響到機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［11］。

2 銀屑病與腸道微生態(tài)相關(guān)機(jī)制

2.1 炎癥反應(yīng)與銀屑病

銀屑病患者的臨床表現(xiàn)不僅與皮膚有關(guān)，也會(huì)導(dǎo)致血清中的細(xì)胞因子和炎性標(biāo)記物失調(diào)。雖然銀屑病發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，但有學(xué)者認(rèn)為腸道菌群的失調(diào)與銀屑病的發(fā)生有相關(guān)性［12］。腸道菌群在維持效應(yīng)T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞之間的平衡以及誘導(dǎo)免疫球蛋白A 方面起著重要作用［13］。而腸道菌群紊亂會(huì)刺激免疫Th17 細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23），作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞活化和過(guò)度增殖，活化的角質(zhì)形成細(xì)胞又通過(guò)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽等，募集并激活T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞，形成免疫應(yīng)答的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，從而引起銀屑病的發(fā)生，故炎癥細(xì)胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23）對(duì)銀屑病的發(fā)病有影響［14-16］。胡文娟等［17］將25 只雌性SPF 級(jí)C57BL/6 小鼠隨機(jī)分為模型組（咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠）和正常組（正常小鼠）。最終通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)腸系膜淋巴結(jié)Th17 細(xì)胞表達(dá)情況，結(jié)果表明模型組（銀屑病小鼠）的腸系膜Th17 細(xì)胞的表達(dá)明顯高于正常組，從而進(jìn)一步證明腸道的炎癥反應(yīng)與銀屑病有相關(guān)性。

腸道富含豐富的菌群，這些菌群可代謝膳食纖維及未消化的碳水化合物，并產(chǎn)生短鏈脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）［18］。SCFA 能夠維持腸道酸堿平衡，抑制有害病原菌生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)宿主腸道免疫，降低炎癥反應(yīng)。但SCFA 濃度受共生腸道細(xì)菌比例的影響，故微生態(tài)失調(diào)會(huì)影響SCFA 的產(chǎn)生。SCFA 可以通過(guò)與GPR43（G 蛋白偶聯(lián)受體43）結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的增殖［19］。Treg 細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)的T 細(xì)胞亞群，可通過(guò)維持特異性抗原的自我耐受，減少組織損傷［20］。而銀屑病患者血液中CD4+、CD25+、Treg 細(xì)胞的抑制能力降低，導(dǎo)致效應(yīng)T 細(xì)胞的活性增強(qiáng)，這是銀屑病患者免疫功能紊亂的原因之一，因此認(rèn)為T(mén)reg 細(xì)胞的抑制功能下降很可能是銀屑病病情進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制［21-23］，因此腸道微生態(tài)的紊亂會(huì)影響SCFA 的產(chǎn)生，進(jìn)而影響Treg 細(xì)胞，這可能是銀屑病發(fā)病與病情進(jìn)展的重要機(jī)制之一。

2.2 應(yīng)激反應(yīng)與銀屑病

腸道微生態(tài)、精神因素與皮膚疾病的關(guān)聯(lián)，稱為腸道-大腦-皮膚軸（腸-腦-皮軸）［24］。急性應(yīng)激狀態(tài)是生物體對(duì)不利條件的生理反應(yīng)，有助于生存，但是長(zhǎng)時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致疾病。據(jù)報(bào)道易感患者的銀屑病之類的炎性疾病惡化一般緊隨應(yīng)激源之后［25］。銀屑病的周期性復(fù)發(fā)及其相關(guān)的憂慮可引起銀屑病患者的情緒壓力增大，患者通常會(huì)感到社交孤立或經(jīng)歷心理健康問(wèn)題，因此在某種程度上銀屑病惡性循環(huán)與潛在的不良精神狀態(tài)維持并加劇有關(guān)［26-27］。在心理應(yīng)激階段皮膚的平衡狀態(tài)和表皮的完整性會(huì)受到破壞，導(dǎo)致皮膚抵抗有害微生物的能力喪失，從而引起一系列皮膚疾病或癥狀，例如皮炎及銀屑病等疾病加重。慢性情緒應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)過(guò)度激活交感腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），從而打破腸道菌群平衡狀態(tài)，導(dǎo)致產(chǎn)生大量炎癥因子，破壞腸道屏障［28-29］。由此可知，銀屑病的反復(fù)發(fā)作可能是“腸-腦-皮軸”機(jī)制作用的結(jié)果。

3 藏象-腸道微生態(tài)-銀屑病

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為陰陽(yáng)之間動(dòng)態(tài)平衡、對(duì)立統(tǒng)一、互根互用才能保持人體“陰平陽(yáng)秘、精神乃至”的正常狀態(tài)，若陰陽(yáng)失衡則產(chǎn)生疾病。而腸道微生態(tài)的平衡機(jī)制與之相類似，腸道微生物平衡被打破就會(huì)產(chǎn)生疾?。?0］。因此腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡與中醫(yī)學(xué)的陰平陽(yáng)秘保持高度統(tǒng)一。

3.1 脾-腸道微生態(tài)-銀屑病

藏象學(xué)說(shuō)中脾胃與小腸、大腸的關(guān)系相當(dāng)密切，它們之間的關(guān)系主要體現(xiàn)在對(duì)飲食物的消化、吸收和排泄過(guò)程中。小腸接受經(jīng)胃腐熟及初步消化的飲食物后，進(jìn)一步消化、泌別清濁，清者即精微物質(zhì)，上輸于脾，經(jīng)脾轉(zhuǎn)輸于全身。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾主運(yùn)化、統(tǒng)血、升清、輸布水谷精微，將水谷精微輸送到全身，濡養(yǎng)五臟六腑、筋骨肌肉，使機(jī)體的生理功能得到正常發(fā)揮。金元醫(yī)家李東垣提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。凡素體不足、勞倦過(guò)度、飲食不節(jié)，均可致脾運(yùn)失健，聚濕生熱，熱入血分而致血熱阻于肌膚；后天匱乏，營(yíng)血虛少，血澀不行，血瘀化熱；或血少無(wú)以潤(rùn)養(yǎng)肌膚，則皮膚干燥，甚至皸裂，則均易發(fā)為白疕病。

健脾中藥被證實(shí)可以改善腸道微生態(tài)紊亂，如參苓白術(shù)散、四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等［31］。臨床上艾儒棣教授和劉紅霞教授皆從脾胃論治濕熱型白疕，認(rèn)為本病病機(jī)以脾虛為本、濕毒為標(biāo)，久則入于血分而外發(fā)于肌表［32-33］。此類患者喜食肥甘厚味，常伴發(fā)向心性肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等疾病，它的皮損常以四肢為重，顏色淡紅、有浸潤(rùn)感、鱗屑不厚，但瘙癢難忍，此乃濕毒浸漬之故。孟良艷等［34］通過(guò)16SrDNA 測(cè)序法研究四君子湯對(duì)大鼠腸道菌群多樣性的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)利血平造模的脾虛大鼠腸道菌群減少且菌群多樣性發(fā)生改變，其中腸道中的擬桿菌屬比例增加，乳桿菌屬的比例減少。經(jīng)四君子湯治療后，腸道菌群多樣性恢復(fù)，菌群數(shù)較造模前增加。因此，臨床上治療脾虛濕熱型白疕極有可能是通過(guò)健脾類中藥對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)，而產(chǎn)生治療作用。

3.2 肺-腸道微生態(tài)-銀屑病

中醫(yī)認(rèn)為肺為華蓋，主皮毛，而皮毛全賴肺的精氣滋養(yǎng)和溫煦，皮毛的散氣與汗孔的開(kāi)合也與肺之宣發(fā)功能密切相關(guān)?！端貑?wèn)·咳論》曰：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也?！比晃迮K各有所合之腑，肺臟與腸腑密切相關(guān)，循行于肺經(jīng)和大腸經(jīng)的經(jīng)脈別出支脈形成經(jīng)別，通過(guò)出入離合使肺腸兩經(jīng)聯(lián)系緊密，構(gòu)成具有表里兩經(jīng)相合的配屬關(guān)系。有學(xué)者采用煙熏法復(fù)制大鼠肺氣虛動(dòng)物模型，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：當(dāng)肺損傷時(shí)不僅肺組織中的跨膜糖蛋白及配體（Fas、FasL）表達(dá)呈陽(yáng)性反應(yīng)，大鼠的皮膚和大腸中的跨膜糖蛋白及配體也呈陽(yáng)性反應(yīng)，且與正常對(duì)照組有明顯差異，提示肺與皮膚、大腸間存在著密切聯(lián)系［35］。近年來(lái)，有研究表明慢性肺系疾病會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡及菌群移位，而大黃能夠抑制腸道細(xì)菌并防止菌群移位，達(dá)到治療肺病的目的，因此糾正并保持腸道微生態(tài)的平衡可能是“肺與大腸相表里”的機(jī)制之一［36］。由此推斷出肺與腸道菌群及皮膚有著密切的關(guān)系。翟曉翔教授運(yùn)用“肺主皮毛”理論創(chuàng)制經(jīng)驗(yàn)方清燥潤(rùn)膚飲，治療肺燥型白疕效果尤佳［37］。

3.3 心-腸道微生態(tài)-銀屑病

《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為心藏神，主神志，且《素問(wèn)·至真要大論第七十四》云：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明癢覺(jué)發(fā)生于表皮內(nèi)及真皮淺層的游離神經(jīng)末梢，并通過(guò)側(cè)脊丘束神經(jīng)傳到視丘及感覺(jué)中樞。而“腸-腦-皮軸”學(xué)表明腸道微生態(tài)、心理疾病與皮膚疾病有著密切的關(guān)聯(lián)。腸、腦、皮膚之間相互影響，腦是核心，卻是通過(guò)心藏神作用來(lái)實(shí)現(xiàn)核心調(diào)節(jié)的。李斌教授認(rèn)為與銀屑病相關(guān)的失眠、抑郁、焦慮等，病位在心，同時(shí)又與肝脾兩臟有著密切的關(guān)系，主張身心同治，將安神、調(diào)暢情志運(yùn)用于銀屑病各個(gè)證治階段，對(duì)改善患者身心健康和皮損有明顯的療效［38］。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從分子層面闡釋了腸道微生物通過(guò)對(duì)免疫細(xì)胞的影響，從而影響銀屑病的發(fā)生發(fā)展，而“腸-腦-皮軸”學(xué)表明心身病變與銀屑病的反復(fù)發(fā)作密切相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)腸道微生態(tài)與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性。中醫(yī)陰陽(yáng)對(duì)立統(tǒng)一學(xué)說(shuō)與腸道微生態(tài)的平衡機(jī)制相類似，藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為脾主運(yùn)化與腸道密切相關(guān)；肺為華蓋主皮毛與大腸相表里；心主神志，主宰精神、意識(shí)活動(dòng)。腸-腦-皮軸學(xué)說(shuō)證明脾、肺、心三臟與腸道微生態(tài)及銀屑病密切相關(guān)，且眾多醫(yī)家在臨床運(yùn)用健脾、潤(rùn)肺、安神論治銀屑病皆獲良效。故未來(lái)可從分子層面去探究中醫(yī)健脾、潤(rùn)肺、安神方藥是否可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞使腸道微生物發(fā)生改變而治療銀屑病，從分子微觀層面證明臟象學(xué)說(shuō)肺、脾、心與大腸之間的關(guān)系，為中醫(yī)論治銀屑病開(kāi)辟新思路。