瞻云

2022年熱度最高的一款藥物，恐怕非輝瑞Paxlovid莫屬。經(jīng)過(guò)2022年市場(chǎng)驗(yàn)證，它被證明是最有效的抗新冠藥物之一，甚至被世衛(wèi)組織強(qiáng)烈推薦，用于救治輕中度新冠患者里，具有最高住院風(fēng)險(xiǎn)的人群。

2022年底，中國(guó)醫(yī)保局意圖把Paxlovid納入《2022年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄》，但因其報(bào)價(jià)太高，直到2023年1月8日談判結(jié)束，也未能如愿。雖然部分地方的臨時(shí)醫(yī)保把Paxlovid價(jià)格降到了1890元/盒，但3月31日之后患者必須全款購(gòu)買(mǎi)，還是嫌貴。

就在大家的希望受挫時(shí)，幾款國(guó)產(chǎn)抗新冠藥取得了很好的臨床試驗(yàn)表現(xiàn)，并經(jīng)過(guò)國(guó)家衛(wèi)健委的批準(zhǔn)，紛紛上市。各類(lèi)國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒藥物的作用機(jī)制是什么？它們有可能取代Paxlovid嗎？

抑制新冠病毒從何入手？

要了解抗新冠病毒藥，我們必須先了解新冠病毒的復(fù)制過(guò)程。

所有的冠狀病毒，都是具有包膜的單股正鏈的RNA病毒。新冠病毒通過(guò)與細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，入侵細(xì)胞，然后釋放正鏈RNA。正鏈RNA首先會(huì)翻譯合成RNA聚合酶，再以RNA聚合酶為工具、自身為模板，不斷合成負(fù)鏈RNA。

負(fù)鏈RNA一方面會(huì)在RNA聚合酶的作用下，不斷合成子代正鏈RNA；另一方面，會(huì)合成4個(gè)正鏈亞基因組RNA，直接作為mRNA，翻譯出pp1a和pp1ab兩條多聚蛋白，然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下，進(jìn)行拆裝重組，最終合成出對(duì)病毒生存和繁殖起到重要作用的4種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E），以及核衣殼蛋白（N）。

隨后，結(jié)構(gòu)蛋白再與子代RNA完成裝配，通過(guò)高爾基體的胞吐作用，把病毒釋放出去。理論上，從新冠病毒入侵到在人體內(nèi)完成復(fù)制的整個(gè)過(guò)程，它增殖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)如果被抑制或被破壞，就能阻止新冠病毒增殖。

在子代RNA增殖的整個(gè)過(guò)程中，RNA聚合酶發(fā)揮著獨(dú)一無(wú)二的作用。因此，RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶點(diǎn)。而影響新冠病毒結(jié)構(gòu)蛋白合成的3CL蛋白酶，在不同冠狀病毒亞種間高度保守，在人體內(nèi)也沒(méi)有同源蛋白，同樣是抑制新冠病毒的理想靶點(diǎn)。

所以，目前市場(chǎng)上的主要抗新冠病毒藥物，便是RNA聚合酶（RdRp）抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑。它們都是一些小分子藥物，可以直接從分子層面抑制新冠病毒的增殖。

孕婦和兒童禁用RNA聚合酶抑制劑

目前，主要的RNA聚合酶抑制劑都屬于核苷酸類(lèi)似物。這類(lèi)物質(zhì)進(jìn)入人體細(xì)胞后，代謝產(chǎn)生的物質(zhì)，往往能模仿病毒RNA聚合酶合成時(shí)的一些中間產(chǎn)物。當(dāng)這些中間產(chǎn)物被病毒利用后，合成的RNA聚合酶結(jié)構(gòu)就會(huì)發(fā)生改變—當(dāng)錯(cuò)誤的RNA聚合酶指導(dǎo)RNA復(fù)制時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致病毒基因出現(xiàn)大量突變，最終會(huì)引起病毒的崩潰死亡。

無(wú)論吉利德的瑞德西韋，還是默沙東的莫諾拉韋，都屬于RNA聚合酶抑制劑，只不過(guò)前者是注射類(lèi)藥物，后者是上市的第一個(gè)抗新冠口服用藥。雖然瑞德西韋在臨床試驗(yàn)中的有效率最高達(dá)到87%，但由于注射的不便，以及生殖毒性的存在，它在2022年市場(chǎng)表現(xiàn)不佳，很快被不斷興起的抗新冠口服用藥替代。

202 1年4月27日，印度金奈，民眾排隊(duì)購(gòu)買(mǎi)抗病毒藥物瑞德西韋

RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶點(diǎn)。

莫諾拉韋在2021年的三期臨床數(shù)據(jù)顯示，它對(duì)重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的減少概率為50%；到了2022年，莫諾拉韋的數(shù)據(jù)降到了30%附近。雖然莫諾拉韋是第一個(gè)抗新冠口服用藥，但效果相比起Paxlovid低了不少，還表現(xiàn)出潛在的遺傳毒性（Ames試驗(yàn)陽(yáng)性，即污染物致突變性檢測(cè)）。

其實(shí)，大多RNA聚合酶抑制劑，早期都是作為HIV抗病毒治療所開(kāi)發(fā)的藥物。早就有大量數(shù)據(jù)證明，核苷酸類(lèi)似物在改變病毒RNA的時(shí)候，也有可能改變細(xì)胞DNA，引起不利突變。雖然這種改變一般不會(huì)引起癌癥，對(duì)正常組織和器官的影響不大，但如果改變了生殖細(xì)胞的基因，就會(huì)產(chǎn)生生殖毒性和遺傳毒性。

所以，RNA聚合酶抑制劑的藥物開(kāi)發(fā)，需要盡可能地降低遺傳毒性。莫諾拉韋的遺傳毒性，其實(shí)已經(jīng)降到了足夠低，但在臨床試驗(yàn)中，還是顯示出了一定的DNA突變風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了孕婦和兒童的使用—這些缺點(diǎn)，最終讓莫諾拉韋在與Paxlovid的競(jìng)爭(zhēng)中折戟。

2022年11月，上海，第五屆進(jìn)博會(huì)藥品展區(qū)的默沙東展臺(tái)，新冠口服藥莫諾拉韋

RNA聚合酶抑制劑阿茲夫定

2022年底，《自然》雜志的一篇報(bào)道指出，廣泛使用莫諾拉韋有可能會(huì)刺激新冠病毒變異；再加上1500元/瓶的高昂價(jià)格，人們?cè)诳紤]這個(gè)錢(qián)花得值不值的同時(shí)，也把眼光紛紛看向了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

目前國(guó)內(nèi)的RNA聚合酶抑制劑，運(yùn)用最廣的是阿茲夫定。阿茲夫定原本是2002年羅氏制藥為治療丙肝所開(kāi)發(fā)的藥物，由于在治療丙肝上沒(méi)有前景，且具有遺傳毒性，最終被羅氏制藥放棄。

2007年8月，鄭州大學(xué)?？?biāo)教授重新申請(qǐng)了阿茲夫定的專(zhuān)利，并作為抗HIV病毒藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給了真實(shí)生物。2021年7月，阿茲夫定以抗艾滋病藥物上市后不久，便開(kāi)始了針對(duì)新冠病毒的臨床試驗(yàn)。

2022年7月，得到了理想的三期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了阿茲夫定的上市，它成為當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)唯一的新冠口服藥。雖然阿茲夫定的有效率在50%左右，效果不如Paxlovid，但相對(duì)于后者的天價(jià)，它最初的定價(jià)只有300元/瓶上下，進(jìn)入醫(yī)保后，價(jià)格更是低至175元/瓶—因?yàn)閮r(jià)格上的優(yōu)勢(shì)，它成為諸多普通家庭抗新冠病毒治療的首選。

當(dāng)然，阿茲夫定不僅和莫諾拉韋一樣，具有Ames試驗(yàn)陽(yáng)性，而且CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果也為陽(yáng)性，孕婦和兒童應(yīng)該避免使用。但對(duì)于沒(méi)有生育需求的一些中老年人，阿茲夫定依舊是不錯(cuò)的選擇。

除了阿茲夫定外，2023年1月29日，國(guó)家藥監(jiān)局還批準(zhǔn)上市了仁明德韋（VV116），它相當(dāng)于口服版瑞德西韋。臨床試驗(yàn)表明，VV116的有效率達(dá)到80%以上，足以和Paxlovid媲美。而且，它的生殖毒性比阿茲夫定更低，甚至在不良反應(yīng)事件的統(tǒng)計(jì)上，似乎也比Paxlovid略勝一籌。VV116的具體效果還待市場(chǎng)驗(yàn)證，但795元/盒的價(jià)格，比起Paxlovid具有很大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

科興制藥的SHEN26，同樣相當(dāng)于口服版的瑞德西韋，也是很有競(jìng)爭(zhēng)力的藥物之一。盡管RNA聚合酶抑制劑在以往的市場(chǎng)表現(xiàn)上，輸于3CL蛋白酶抑制劑，但在未來(lái)有可能扳回一局。

超越Paxlovid的潛力選手

說(shuō)回Paxlovid，它由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成，其中的奈瑪特韋便是3CL蛋白酶抑制劑。

雖然奈瑪特韋對(duì)新冠病毒的3CL蛋白酶具有強(qiáng)效抑制效果，但它容易被肝臟中的CYP3A4氧化，然后被代謝掉—研究者不得不使用CYP3A4的抑制劑利托那韋，搭配奈瑪特韋使用。

這不僅減小了主藥物的代謝清除率，也大大提高了藥物的利用率和吸收率。雖然臨床有效率高達(dá)89%的Paxlovid市場(chǎng)反響很不錯(cuò)，但它的藥物機(jī)制也決定了，其具有一定的肝臟和腎臟毒性。美國(guó)FDA發(fā)布的緊急使用授權(quán)規(guī)定，Paxlovid的使用年齡必須在12歲以上，體重至少40公斤或約88磅。

相比起Paxlovid，國(guó)產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑表現(xiàn)如何呢？目前國(guó)產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑主要為先諾欣（SIM0417），它和Paxlovid類(lèi)似，由先諾特韋和利托那韋兩種藥物搭配使用。

先諾欣于2023年1月29日，由國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。截至目前的臨床研究顯示，患者接受完整的5天療程治療后，與對(duì)照組相比，先諾欣組病毒載量顯著下降超96%，顯著縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間約2.2天。先諾欣目前尚未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性，理論上會(huì)對(duì)肝臟有一定的影響，但目前也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。

先諾欣的臨床表現(xiàn)，比起Paxlovid更加優(yōu)秀。它目前定價(jià)為750元/盒，比起VV116還略微便宜，再加上副作用低、風(fēng)險(xiǎn)小的特點(diǎn)，它是未來(lái)最有機(jī)會(huì)取代Paxlovid的藥物之一；當(dāng)然，是否能取代，依舊要看它接下來(lái)的市場(chǎng)表現(xiàn)。

與國(guó)際上Paxlovid一家獨(dú)大不同，國(guó)內(nèi)3CL蛋白酶抑制劑市場(chǎng)上除了先諾欣外，還有眾生藥業(yè)的RAY1216、前沿生物的FB2001在競(jìng)爭(zhēng)。其中，F(xiàn)B2001作為霧化劑型，不僅可以直達(dá)病灶，增加藥效，還可以降低藥物的副作用。

2023年2月11日，?？冢卓顕?guó)產(chǎn)3CL抗新冠創(chuàng)新藥先諾欣投產(chǎn)

日本鹽野義開(kāi)發(fā)的恩賽特韋也具有不俗表現(xiàn)。恩賽特韋是一種不需要依賴(lài)奈瑪特韋的3CL蛋白酶抑制劑，它臨床表現(xiàn)同樣優(yōu)秀，也沒(méi)有表現(xiàn)出毒副作用，同樣是具有很大潛力替代Paxlovid的藥物之一。

雖然RNA聚合酶抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑，是目前被證明為最有前景的藥物研發(fā)方向，但其實(shí)抗病毒藥物在其它一些方向，也有著突破的希望。例如，開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺，在通過(guò)抑制雄性激素來(lái)治療前列腺癌的同時(shí)，也可以間接抑制跨膜絲氨酸蛋白酶，從而阻止細(xì)胞膜接納新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。因此，普克魯胺也被開(kāi)發(fā)成了一種抗新冠病毒藥物，并在臨床實(shí)驗(yàn)中取得了預(yù)期效果。

總的來(lái)說(shuō)，隨著各種抗新冠病毒藥物的上市，具有替代Paxlovid潛力的藥物也越來(lái)越多。而只有把抗新冠病毒的成本，降低到人人都能接受的程度，我們才有可能真正戰(zhàn)勝新冠病毒。

（作者系生命科學(xué)科普作家）

責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜 wyy@nfcmag.com