孟令航，陸傳捷，彭靜

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京 100871

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是一門結(jié)合化學(xué)、生物學(xué)的綜合應(yīng)用科學(xué)，發(fā)展到現(xiàn)在手段多樣，技術(shù)高超，體系完善。輻射技術(shù)在醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展中也逐漸扮演了不可替代的作用。截止至2018年，我國核醫(yī)學(xué)相關(guān)科室數(shù)量已達(dá)到927個，相關(guān)科室人員9090人，相關(guān)研究機(jī)構(gòu)也超過上百余所[1]。2021年6月，八部委聯(lián)合發(fā)布了“關(guān)于印發(fā)《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》的通知”，對醫(yī)用同位素的研制生產(chǎn)、放射性藥品研發(fā)、醫(yī)保政策、產(chǎn)業(yè)布局等方面作出了重要部署。并要求2021年至2025年實現(xiàn)三級綜合醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科全覆蓋，2026年至2035年在全國范圍內(nèi)實現(xiàn)“一縣一科”[2]。這將會推動核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展。因此有必要讓公眾了解輻射化學(xué)在醫(yī)療技術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展，有利于輻射技術(shù)更好地服務(wù)社會，并促進(jìn)輻射化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。

本文將按照歷史發(fā)展-應(yīng)用現(xiàn)狀-研究前沿的順序，首先簡要介紹輻射技術(shù)在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展歷程。并從最基本的原理出發(fā)，具體介紹目前常用的輻射診斷和輻射治療技術(shù)，包括正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(SPECT)、放射療法、放射性核素治療等。最后介紹輻射化學(xué)在相關(guān)醫(yī)療領(lǐng)域的研究前沿。

1 輻射技術(shù)在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域中的發(fā)展歷程

1.1 早期階段(1895–1942)

1895年，在德國Roentgen W. C.發(fā)現(xiàn)X射線之后，法國Becquerel A. H.發(fā)現(xiàn)了放射性現(xiàn)象，1898年，法國居里夫婦(Curie M. & Curie P.)從瀝青鈾礦中分離得到了鐳，為輻射化學(xué)研究提供了最早的輻射源[3]。1899-1900年，英國Rutherford E.對鈾進(jìn)行研究,提出了兩種類型的射線：α射線和β射線。法國Villard P. V.同樣對鈾進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了具有很強(qiáng)穿透能力的γ射線。而鐳衰變能放出α、γ射線。至此，3種射線被發(fā)現(xiàn)，并成為輻射技術(shù)中主要的輻射源。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)α射線是氦核流，β射線是高速的電子流，γ射線是穿透力極強(qiáng)的光子流。但是在當(dāng)時，人們對放射性有關(guān)的現(xiàn)象和背后的原理還一無所知，對于放射性的危害和必要的防護(hù)措施也缺乏認(rèn)知。這導(dǎo)致放射性物質(zhì)(以鐳和釷為主)在當(dāng)時因為新奇的放射性被包裝成為“包治百病的神藥”而受到人類盲目的追捧，被大量應(yīng)用在日常用品，包括牙膏、護(hù)發(fā)素、浴鹽等，乃至食品中也有這些放射性元素的存在。這起事件被稱為“20世紀(jì)初著名的放射性騙局”。圖1是當(dāng)時流行的一些含鐳制品的圖片。

圖1 20世紀(jì)流行的含鐳制品

隨著人們對放射性的認(rèn)知逐漸完善，以及相關(guān)監(jiān)管法律的確立，這場20世紀(jì)初的“放射性騙局”才逐漸平息下來。此后一個重要的里程碑事件是1934年人工放射性核素的發(fā)現(xiàn)，這極大推動了核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，也是核藥物發(fā)展的起點[5]。與此同時，早期的醫(yī)用X射線發(fā)射器研究成功，在醫(yī)療領(lǐng)域有了一定的應(yīng)用，并推動了人們對于X射線的生物效應(yīng)的研究。

1.2 發(fā)展階段(1942–1980)

受二戰(zhàn)中曼哈頓計劃的影響，二戰(zhàn)后原子能事業(yè)迅速發(fā)展。在20世紀(jì)50年代，已經(jīng)有不少人造放射性核素得到了應(yīng)用，如131I (治療甲狀腺癌，診斷成像)[6]、99mTc (放射性示蹤劑)、60Co (產(chǎn)生高強(qiáng)度的γ射線，放射治療的輻射源，γ刀[7])等，直至今日，99mTc仍是核醫(yī)學(xué)中使用最多的核素，被廣泛用于各種核醫(yī)學(xué)成像研究。Benedict C.研究開發(fā)了第一臺直線掃描儀和閃爍體照相機(jī)(γ照相機(jī))，這一開創(chuàng)性工作將核醫(yī)學(xué)這一年輕學(xué)科拓寬為成熟的醫(yī)學(xué)成像科室。

到20世紀(jì)60年代初，科學(xué)家研究發(fā)表了通過吸入133Xe實現(xiàn)的第一個大腦血流圖成像技術(shù)[8]，到20世紀(jì)70年代，人體的大多數(shù)器官都可以使用核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)實現(xiàn)可視化。1971年，美國醫(yī)學(xué)會正式承認(rèn)核醫(yī)學(xué)為醫(yī)學(xué)專業(yè)。

1.3 應(yīng)用階段(1980–)

隨著計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(SPECT)被發(fā)明出來，標(biāo)志著心臟的三維重建成為現(xiàn)實以及核心臟病學(xué)領(lǐng)域的建立。除此之外，成像精度更高的正電子發(fā)射斷層掃描儀(PET)以及正電子發(fā)射斷層掃描-計算機(jī)斷層掃描(PET-CT)技術(shù)的發(fā)明與應(yīng)用，標(biāo)志著輻射診斷和成像技術(shù)發(fā)展進(jìn)入了新的階段。如今，許多新技術(shù)的研究，包括靶向性核藥物治療、活性氧物種(ROS)治療，輻射介導(dǎo)的藥物釋放等技術(shù)的研究，使得輻射技術(shù)在醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用逐漸向著靶向性、高效性、低副作用的方向發(fā)展。

2 輻射技術(shù)在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 輻射技術(shù)在醫(yī)療成像技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1.1 正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)(PET)

目前PET[9]是臨床應(yīng)用最多的診斷技術(shù)。它利用示蹤核素的β+衰變，產(chǎn)生正電子，正電子與負(fù)電子湮滅后產(chǎn)生一對沿相反方向運(yùn)動的湮滅光子，利用γ相機(jī)檢測這一對湮滅光子[10]，由于光子與物質(zhì)發(fā)生的輻射化學(xué)作用，導(dǎo)致其光子輻射強(qiáng)度的變化，即可可視化和測量人體各種生理活動(包括新陳代謝、血液流動、區(qū)域化學(xué)成分和吸收)的變化。目前PET已被廣泛用于腫瘤成像和腫瘤轉(zhuǎn)移灶搜索，以及某些彌漫性腦部疾病的臨床診斷。

迄今為止，臨床PET掃描中最常用的放射性示蹤劑是碳水化合物衍生物氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)，結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2 18F-FDG結(jié)構(gòu)圖

FDG作為葡萄糖的類似物被高代謝細(xì)胞如癌細(xì)胞通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glut)攝取，其結(jié)構(gòu)中C6位的羥基磷酸化后無法進(jìn)行進(jìn)一步的代謝從而滯留在吸收細(xì)胞中，進(jìn)而實現(xiàn)對腫瘤的PET掃描。由于大多數(shù)正電子發(fā)射放射性同位素的半衰期較短，所以傳統(tǒng)上只能使用靠近PET成像設(shè)備的回旋加速器生產(chǎn)放射性示蹤劑，只有18F的半衰期足夠長(半衰期為109 min)，可以在異地制造，然后運(yùn)送到成像中心，因此18F相比于其他放射性同位素的應(yīng)用要廣泛得多，以18F-FDG以及NaF-18F的形式被廣泛地應(yīng)用于包括心臟病學(xué)以及肌肉骨骼學(xué)等PET成像中。

除了醫(yī)療成像領(lǐng)域，在新藥研發(fā)領(lǐng)域，PET技術(shù)也可以用來研究藥物的生物分布等。在I期、II期臨床實驗中，PET成像可以幫助檢測劑量以及作用靶點，并幫助制藥行業(yè)識別先導(dǎo)化合物，了解藥物代謝數(shù)據(jù)等。其主要方法是將β+核素通過螯合劑固定，再將螯合劑共價連接到藥物分子上，即可以通過PET成像追蹤藥物在生物體內(nèi)的分布[11]。

2.1.2 PET聯(lián)用技術(shù)

如今，PET成像技術(shù)正越來越多地與其他成像技術(shù)聯(lián)合，如PET-CT和正電子發(fā)射斷層掃描-磁共振成像(PET-MRI)都是目前應(yīng)用較廣的成像手段[12]。

PET-CT是在一臺儀器中同時裝備了PET和X射線計算機(jī)斷層掃描儀(CT)，從PET獲得的功能成像描繪了代謝或生化的空間分布，并通過CT精確定位成像。解決了PET成像難、噪音大、精度低的問題。

PET-MRI則是結(jié)合了磁共振成像(MRI)和PET功能成像，該技術(shù)將MRI提供的精細(xì)組織結(jié)構(gòu)和功能表征與PET成像對代謝和跟蹤獨(dú)特標(biāo)記的細(xì)胞類型或細(xì)胞受體的極高靈敏度相結(jié)合。在心臟病學(xué)、神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域有較多的應(yīng)用。與PET-CT相比，PET-MRI的明顯優(yōu)勢是電離輻射總劑量較低。實際上CT掃描的劑量約占總劑量的60%-80%，其余劑量來自PET的放射性核素。相比之下，MRI沒有電離輻射。因此，PET-MRI在兒童診斷領(lǐng)域以及腫瘤學(xué)或慢性炎癥性疾病的連續(xù)隨訪檢查等方面有較好的應(yīng)用[13]。

2.1.3 單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描技術(shù)(SPECT)

SPECT相比PET，則是將能發(fā)射γ射線的放射性同位素注入血液，并直接檢測γ射線。絕大多數(shù)SPECT都基于99mTc放射性核素。雖然PET有兩個同時向相反方向發(fā)射的光子，可以提供更多關(guān)于位置的信息，精度更高，但是SPECT的優(yōu)勢在于其可以使用更穩(wěn)定的放射性同位素(131I、99mTc等)，因此成本比PET低得多，在不需要較高精度的醫(yī)學(xué)成像方面可以替代PET作為更經(jīng)濟(jì)的選擇。

2.2 輻射技術(shù)在醫(yī)療治療技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.2.1 傳統(tǒng)的放射療法

目前的放射療法[14]主要分為三類。首先是外照射的放射療法(EBRT)，是目前最常見的放療方式，輻射源位于身體外部，通常以X射線、γ射線和電子束為主。根據(jù)射線能量不同、穿透能力不同，較低能量的X射線(約數(shù)百keV)以診斷、成像和表層(如皮膚等)治療為主；較高能量的射線(MeV X射線、γ刀)通常用于治療癌癥。除了采用直線加速器，利用電子快速減速產(chǎn)生韌致輻射(即X射線)之外，也可利用60Co等放射性核素產(chǎn)生的γ射線[7]。其次是近距離放射療法(Brachytherapy)，是將密封的放射源放置在需要治療的區(qū)域內(nèi)部或附近，是一種對身體表面附近的組織和器官進(jìn)行治療的手段[15]。相比EBRT療法，可以用非常高劑量的局部放射治療腫瘤，同時降低對周圍健康組織造成不必要損傷。通常用作宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、食道癌和皮膚癌等癌癥的治療。

傳統(tǒng)的放射療法原理簡單，但是從原理上來講，外源輻射沒有靶向性，只能通過物理手段(輻照的位置、強(qiáng)度等)來降低對正常細(xì)胞的毒副作用，不可避免地會對健康細(xì)胞造成很大損害。這會導(dǎo)致一些急性副作用包括惡心、嘔吐、口腔潰瘍、胃脹等；接受劑量較大時會產(chǎn)生更為嚴(yán)重的晚期副作用，包括不孕不育、心血管疾病、認(rèn)知水平下降、放射性壞死、淋巴水腫乃至繼發(fā)性癌癥。

2.2.2 放射性核素治療

放射性核素治療相比傳統(tǒng)的放射療法，最大的區(qū)別在于它采用的形式是內(nèi)源照射，即將核藥物通過一定方式(注射或攝入為主)引入體內(nèi)，并根據(jù)藥物的特性和給藥途徑定位于特定位置、器官或組織，從而進(jìn)行特異性的靶向治療。與99mTc (用作同位素示蹤)、18F (PET成像)作用不同，放射性同位素也能起到治療作用。診斷放射性金屬發(fā)出的射線應(yīng)與生物組織的相互作用盡可能小，使其能夠輕松逃離身體并到達(dá)外部探測器；而治療性放射性金屬旨在發(fā)射最大限度地與周圍組織相互作用的射線，以便在局部發(fā)揮毒性作用，并減少對健康細(xì)胞的損害。

治療性放射性金屬主要的作用機(jī)理是通過不可逆的DNA損傷誘導(dǎo)其細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致染色體畸變、缺失和細(xì)胞死亡。這也就是放射性核素治療相比于傳統(tǒng)放射療法具有更大優(yōu)勢的原因：因為藥物可以特異性定位于病變的組織和器官，所以可以選擇產(chǎn)生α和β衰變的核素，相比外源照射的X射線和γ射線，α和β粒子作用范圍更短，局部殺傷力更強(qiáng)，對健康組織的影響更小。但是由于生物靶向較為困難，目前這種治療方式還以實驗階段為主，能用于臨床治療的較少。下面簡單介紹幾種目前常用的放射性核素：

131I是目前最常用的放射性核素療法[6]，它使用最簡單的化合物Na131I進(jìn)行靜脈注射，而碘離子被甲狀腺選擇性吸收。131I會輻射產(chǎn)生β和γ射線。釋放的β射線可以在局部起到治療效果，而大部分γ輻射會從患者體內(nèi)逸出。131I主要用于甲狀腺毒癥、甲狀腺癌等疾病的治療。223Ra目前較多用作治療骨轉(zhuǎn)移癌的放射治療藥物[16]。利用Ca和Ra的相似性，通過靜脈注射223RaCl2，使其被骨骼吸收，同時未被吸收的部分將被排出體外，減少對健康細(xì)胞的傷害。絕大部分223Ra的能量均以α衰變的形式輻射，從而起到治療的作用。

除了這幾種藥物外，目前有實際應(yīng)用的藥物還有89SrCl2、90Y樹脂球、177Lu-DOTA (1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸)等。

3 輻射技術(shù)在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域中的研究前沿

3.1 模塊化靶向性核藥物設(shè)計

目前批準(zhǔn)使用的大多數(shù)核藥物都是簡單的離子化合物，他們利用目標(biāo)組織/器官對某種離子的特異性吸收來實現(xiàn)靶向作用。而實際上能利用特異性吸收治療的疾病較少，對那些沒有特異性吸收的組織/器官，需要設(shè)計核藥物分子，從藥物設(shè)計上實現(xiàn)主動的靶向。圖3為目前應(yīng)用較多的藥物設(shè)計策略[17]，可以模塊化地將藥物分子分為4個部分：放射性核素、配體、連接基團(tuán)、生物靶向載體。

圖3 藥物分子設(shè)計模型[17]

治療性放射性核素應(yīng)最大限度地與周圍組織相互作用，盡可能減少對健康組織的影響。具體來說，實現(xiàn)途徑可以通過發(fā)射β粒子、α粒子或低能電子(以下稱為俄歇電子)來實現(xiàn)。α (～80 keV·μm-1)相比β (0.2 keV·μm-1)具有極高的傳能線密度(LET)，衰減射程小，對健康細(xì)胞損害小，有更好的治療作用，目前研究非?；馃?如225Ac)。圖4列出了一些有應(yīng)用潛力的放射性核素?？傊?，尋找能產(chǎn)生低能量和高LET粒子的放射性同位素是研究的目標(biāo)。

圖4 目前有應(yīng)用或潛在應(yīng)用的放射性核素[17]

配體的主要作用是與金屬形成穩(wěn)定的配位絡(luò)合物，以防止其在體內(nèi)釋放游離的金屬離子而導(dǎo)致失去靶向性。實際上因為每一種金屬都有不同的半徑、電荷等，導(dǎo)致對配位數(shù)、幾何形狀及共價性都有不同的要求，想要尋找合適的配體比較困難。一般首先采用軟硬酸堿理論來大致選擇配位原子。選擇好合適的配位原子后，再根據(jù)粒子半徑設(shè)計配體的分子結(jié)構(gòu)，一般優(yōu)先選擇大環(huán)配體，大環(huán)配體相比非環(huán)多齒配體，具有更高的動力學(xué)惰性，可以更好地保護(hù)、絡(luò)合金屬離子，但是大環(huán)配體也受動力學(xué)限制，存在著絡(luò)合困難等問題，對于半衰期較短的核素可能并不適用。因此在實際使用時需要結(jié)合很多因素考慮。圖5為目前較為常用的配體結(jié)構(gòu)，其中DOTA (1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸) (圖5a，其中R = CH2COOH，R’ = H)是目前核醫(yī)學(xué)最常用的螯合劑。

圖5 目前常用的螯合配體[17]

連接基團(tuán)最重要的應(yīng)用是避免配體和生物靶向載體之間的相互干擾(破壞配位或螯合等)，使用較多的是脂肪族、氨基酸或聚乙二醇(PEG)鏈等。

生物靶向載體的靶向性對整個藥物分子的性能至關(guān)重要。有前景的生物靶向載體應(yīng)對靶細(xì)胞(癌細(xì)胞)高度表達(dá)，但在健康細(xì)胞上不表達(dá)或表達(dá)很少。目前較常用的生物靶向載體有氨基酸鏈/抗體[18]。氨基酸靶向載體的優(yōu)勢在于：① 熱穩(wěn)定性高；② 結(jié)構(gòu)小，生物循環(huán)快；③ 結(jié)構(gòu)簡單，可以離體合成?？贵w是目前研究火熱的領(lǐng)域，與氨基酸相比，其具有優(yōu)異的靶向結(jié)合能力，但是其體積大，循環(huán)周期長，不適用半衰期短的金屬；并且結(jié)構(gòu)敏感，對熱不穩(wěn)定。

3.2 輻射介導(dǎo)的藥物可控釋放

實現(xiàn)可控藥物釋放是腫瘤治療的一大挑戰(zhàn)。受制于化療藥物對正常組織帶來的毒副作用，科學(xué)家們考慮將藥物設(shè)計成毒性小的前藥分子，在腫瘤處定點激活，實現(xiàn)藥物釋放。事實上，光介導(dǎo)的剪切化學(xué)在調(diào)控細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)等方面已經(jīng)得到應(yīng)用，然而，光的穿透能力太弱(小于3 mm)限制了其對于身體深層部位的照射。因此，利用X射線、γ射線、電子等高能輻射進(jìn)行照射(最大穿透深度可以達(dá)到15 cm)，可充分發(fā)揮放射治療的高時空分辨率的優(yōu)點。

在輻射技術(shù)領(lǐng)域，人體內(nèi)部可以近似看作一個水環(huán)境。而液態(tài)水輻照后會產(chǎn)生一系列的原初產(chǎn)物，這些原初產(chǎn)物性質(zhì)各不相同，如具有氧化性的羥基自由基(·OH)[19]，具有還原性的水化電子等。因此可以利用它們的氧化還原性質(zhì)實現(xiàn)藥物分子在人體內(nèi)的定向釋放。實驗中，研究者通常選取·OH作為“剪刀”分子，因為·OH的G值(輻射化學(xué)產(chǎn)額，定義為體系每吸收100 eV能量所產(chǎn)生變化的分子數(shù))較高(G = 2.7)，且氧化性較強(qiáng)。同時，射線的LET值越高，分子產(chǎn)物的產(chǎn)額越高，自由基產(chǎn)物的產(chǎn)額越低。傅群峰等[19]采用60Co的γ射線源進(jìn)行輻照，通過輻照產(chǎn)生的·OH對前體分子(DHBCMeRho)進(jìn)攻并發(fā)生1,6-消除，釋放出發(fā)射綠光的熒光分子(圖6)。圖6b、6c、6d顯示出熒光分子的釋放具有顯著的劑量依賴性，而圖6e則排除了照射產(chǎn)生的其他活性氧物種(ROS)對于熒光分子釋放的貢獻(xiàn)。因此通過輻照不同劑量就可以實現(xiàn)藥物的可控釋放。

輻射介導(dǎo)的藥物釋放具有時空分辨率高、穿透能力強(qiáng)、劑量可控等優(yōu)點，但是目前仍然面臨釋放效率不高等問題。不過作為一種新興的藥物釋放手段，輻射介導(dǎo)仍具有廣闊的研究前景。

圖6 (a) ·OH介導(dǎo)的DHBC-MeRho剪切化學(xué)的反應(yīng)示意圖；(b)不同劑量下熒光分子的產(chǎn)額；(c)不同劑量下的UV-Vis譜；(d)相對熒光強(qiáng)度；(e)不同ROS物種的熒光響應(yīng)[19]

3.3 輻射引發(fā)的ROS治療

ROS是人體內(nèi)部常見的物質(zhì)，一般通過含有未配對電子的氧氣生成，如·OH和·O2-(超氧陰離子自由基)等物種，也包含一些非自由基物種如單線態(tài)氧、過氧化氫等。ROS一般是內(nèi)源產(chǎn)物，人體代謝本身就會產(chǎn)生許多ROS，這些物種會造成細(xì)胞凋亡、基因突變等，和人體的衰老、癌癥[20]、老年癡呆癥的發(fā)病密切相關(guān)；同時，外源物質(zhì)也能產(chǎn)生ROS，比如輻射、細(xì)菌感染等。這里主要介紹通過輻射產(chǎn)生ROS的途徑。

ROS本身有殺死細(xì)胞的作用，可以利用ROS的引發(fā)劑在特定位置(如腫瘤處)產(chǎn)生足夠的ROS，殺死病灶細(xì)胞，從而達(dá)到治療效果。

ROS可以通過光動力或化療藥物產(chǎn)生。但是這些方式都面臨時空分辨率較低，產(chǎn)生ROS效率低的問題。雖然外源輻射可以一定程度上避免這些問題，但為了進(jìn)一步提高效率，人們考慮通過某些過渡金屬的無機(jī)結(jié)構(gòu)作為輻射增敏劑提高ROS產(chǎn)率。其中，納米金屬有機(jī)結(jié)構(gòu)(nMOF)是一種有臨床轉(zhuǎn)化意義的結(jié)構(gòu)。納米結(jié)構(gòu)(直徑～100 nm)利用其本身具備的高滲透長滯留效應(yīng)(EPR effect)，可以實現(xiàn)在腫瘤部位的選擇性積累。利用nMOF組成中所含有的高原子序數(shù)和較高吸收截面的元素(如Hf)，實現(xiàn)輻射增敏的作用。圖7為通過nMOF驅(qū)動的ROS治療模型[21]。

圖7 nMOF驅(qū)動的ROS治療模型[21]

圖8是一種由Hf12，DBB-Ir (DBB = 4,4’-di(4-benzoato)-2,2’-bipyridine)和W18共同組成的納米分子籠[22]，這種籠式結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢是能夠充分吸收原初輻射和次級輻射，同時產(chǎn)生的·OH可以從籠式結(jié)構(gòu)的開放孔道中釋放出來，從而得到較高的產(chǎn)率。將Hf12(產(chǎn)生·OH)、DBB-Ir (產(chǎn)生單線態(tài)氧)、W18(產(chǎn)生超氧陰離子)三種ROS引發(fā)劑結(jié)合，發(fā)現(xiàn)結(jié)合的結(jié)構(gòu)比單獨(dú)的W18產(chǎn)生·O2-的效率更高，可以推測前二者結(jié)構(gòu)承擔(dān)了能量吸收與轉(zhuǎn)移的作用，由此實現(xiàn)了良好的輻射增敏作用。

圖8 (a)三種產(chǎn)生ROS的單元和POM@Hf12-DBB-Ir的結(jié)構(gòu)；(b)幾種結(jié)構(gòu)產(chǎn)生·OH的比較；(c)幾種不同結(jié)構(gòu)產(chǎn)生·O2-的比較[21]

需要注意的是，以上提到的都是納米顆粒，其在人體內(nèi)會造成大量的肝臟積累，并且由于缺乏生物配體的主動靶向作用，因此對周圍正常組織造成的副作用仍然值得研究。由此可見，ROS在疾病治療上的用途十分廣泛，ROS (·OH)可以發(fā)揮一個剪刀的作用，不直接參與殺死腫瘤細(xì)胞；也可以利用ROS直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此希望高產(chǎn)率和特定種類的ROS產(chǎn)生。不過這種技術(shù)目前并沒有得到很好的臨床轉(zhuǎn)化，納米藥物的研發(fā)大多停留在科研階段，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的納米類藥物數(shù)量較少。還需要對ROS的生物代謝，納米藥物的代謝做進(jìn)一步的深入研究。

4 結(jié)語

輻射技術(shù)由于具有穿透能力好、時空分辨率高、劑量可控等優(yōu)點，在醫(yī)療診斷和腫瘤治療、藥物可控釋放等領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊。但是，目前輻射技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用也面臨著許多問題。首先是相關(guān)設(shè)備的缺乏，如用于制備放射性核素的回旋加速器和核反應(yīng)堆、用于硼中子俘獲治療[23]的中子源等。其次是生物通路的研究不夠完善，如核藥物導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生怎樣的變化從而死亡，只有解決這些問題，才可以更好地利用輻射技術(shù)的手段提高治療的效率。最后，由于上述治療方式(如核藥物)有特定的適應(yīng)患者和適用范圍，治療的規(guī)范也需要相關(guān)機(jī)構(gòu)部門制定?？傊?，輻射技術(shù)對于許多疑難雜癥提供了全新的治療手段，在醫(yī)療中的應(yīng)用仍然處于研究的前沿。但是其超越傳統(tǒng)藥物治療的固有優(yōu)勢使其發(fā)展前景十分廣闊，相信在不久的將來輻射技術(shù)會造福更廣大的患者群體。