劉光虹，張麗麗，邵志萍

鄭州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000

子癇前期（PE）作為產(chǎn)科常見疾病，病因尚未明確，多認(rèn)為與子宮—胎盤血管結(jié)構(gòu)異常、遺傳等因素有關(guān)，據(jù)報(bào)道，PE發(fā)生率約4%～6%［1］。而PE干預(yù)不及時(shí)可能會發(fā)展為重度子癇前期（S-PE），引發(fā)胎膜早破（PROM），而PROM 的發(fā)生可能會引發(fā)胎兒早產(chǎn)、產(chǎn)褥感染等并發(fā)癥，威脅母嬰生命安全［2］。目前，臨床診斷PROM多依賴影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等，雖可明確PROM發(fā)生情況，但所獲結(jié)果僅為當(dāng)下表現(xiàn)，無法預(yù)測PROM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用存有局限［3］。相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)與PROM 的發(fā)生密切相關(guān)［4］。白 細(xì) 胞 介 素-10 （IL-10）、白 細(xì) 胞 介 素-17（IL-17）是目前臨床評估炎癥反應(yīng)常用指標(biāo)，其中IL-10是一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可拮抗炎癥介質(zhì)生成，下調(diào)炎癥反應(yīng)；而IL-17 是T 細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥啟動(dòng)因子，可促進(jìn)多種炎性細(xì)胞生成，增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)［5-6］。結(jié)合上述炎癥反應(yīng)與PPOM 發(fā)生的關(guān)系及對IL-10、IL-17 作用機(jī)制猜想，二者可能與S-PE 患者發(fā)生PROM 有關(guān)，且對患者發(fā)生PROM風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測效能，但具體關(guān)系尚未明確。鑒于此，本研究重在分析血清IL-10、IL-17 水平與S-PE 患者PROM的關(guān)系及預(yù)測S-PE患者PROM風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析樣本醫(yī)院2019 年4 月—2020 年6 月發(fā)生PROM 的49 例S-PE 患者資料，納入發(fā)生PROM 組；另收集同期未發(fā)生PROM 的49 例S-PE 患者資料，納入未發(fā)生PROM 組。發(fā)生PROM 組年齡22～34 歲，平均年齡（28.51±1.65） 歲；入院時(shí)孕周34～39 周，平均孕周（36.34±0.79）周。未發(fā)生PROM 組年齡22～35 歲，平均年齡（28.60±1.68）歲；入院時(shí)孕周34～39 周，平均周期（36.40±0.76）周。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。全部患者病例資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料等均完整，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

S-PE符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》［7］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有以下任一表現(xiàn)。（1）舒張壓水平≥110 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），或收縮壓水平≥160 mmHg。（2）血小板計(jì)數(shù)＜100×109L。（3）伴有右上腹部或腹部疼痛，血清轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常范圍2倍及以上。（4）合并肺水腫。（5）視覺障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。（6）伴有肝功能損害。

納入標(biāo)準(zhǔn)：S-PE 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；孕周≥34 周；單胎妊娠；自然受孕；在醫(yī)院建檔，且規(guī)律產(chǎn)檢；凝血功能、免疫系統(tǒng)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟病、肝腎功能衰竭等重要臟器疾病；合并其他妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征等；合并急慢性炎癥性疾病；合并感染性肺炎；胎兒畸形。

1.3 方法

1.3.1 PROM 評估 PROM 符合《胎膜早破的診斷與處理指南（2015）》［8］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合影像學(xué)（超聲檢查提示羊水量減少，經(jīng)羊膜鏡檢查可見胎兒先露部，但無法看到羊膜囊）、實(shí)驗(yàn)室（陰道液pH值≥6.5；宮頸陰道生化液檢查胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1、胎盤阿爾法微球蛋白檢測陽性等）檢查確診。

1.3.2 血清IL-10、IL-17水平及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 于患者入院時(shí)，采集患者空腹肘部靜脈血5 mL，分別置于2支肝素抗凝管內(nèi)，其中一支采用全自動(dòng)血液分析儀（武漢醫(yī)盾醫(yī)療器械有限公司，型號：WD-5000）測定血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等水平；另一支用低速離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器有限公司，型號：TDL-50B）以4 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑10 cm，采集血清用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定IL-10、IL-17水平，檢測試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢驗(yàn)流程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3 基線資料收集 設(shè)計(jì)基線資料填寫表，閱讀患者相關(guān)基線資料并記錄研究所需資料，內(nèi)容包括：入院時(shí)體重、分娩次數(shù)（1次、≥2次）、入院時(shí)血壓水平（收縮壓水平、舒張壓水平）、既往流產(chǎn)史、胎盤前置（經(jīng)超聲檢查可見胎盤附著子宮下段）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料情況

發(fā)生PROM 組血清IL-10 水平低于未發(fā)生PROM 組，IL-17水平高于未發(fā)生PROM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料情況

2.2 血清IL-10、IL-17 水平與S-PE 患者PROM 的關(guān)系回歸分析

將2.1 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量IL-10、IL-17 作為自變量（均為連續(xù)變量），將S-PE患者PROM發(fā)生情況作為因變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），經(jīng)logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-10、IL-17 異常表達(dá)與S-PE 患者發(fā)生PROM 有關(guān)，IL-17 升高可能是S-PE 患者發(fā)生PROM 的風(fēng)險(xiǎn)因子，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＞1，P＜0.05）；IL-10升高可能是S-PE 患者發(fā)生PROM 的保護(hù)因子，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＜1，P＜0.05），見表2。

表2 血清IL-10、IL-17水平與S-PE患者PROM的關(guān)系回歸分析結(jié)果

2.3 血清IL-10、IL-17 水平預(yù)測S-PE 患者發(fā)生PROM 風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析

將IL-10、IL-17 作為檢驗(yàn)變量，將S-PE 患者發(fā)生PROM作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)（見圖1），血清IL-10、IL-17 單一及聯(lián)合預(yù)測S-PE 患者發(fā)生PROM 風(fēng)險(xiǎn)的AUC 分別為0.817、0.864、0.906，AUC 均＞0.80，均有一定預(yù)測價(jià)值，且當(dāng)二者cut-off 值分別取37.230 ng/mL、52.085 ng/L時(shí)預(yù)測價(jià)值最佳，見表3。

圖1 血清IL-10、IL-17單一及聯(lián)合預(yù)測S-PE患者發(fā)生PROM風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC曲線

表3 血清IL-10、IL-17水平預(yù)測S-PE患者發(fā)生PROM風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析結(jié)果

2.4 S-PE患者血清IL-10與IL-17水平的相關(guān)性分析

經(jīng)一般線性雙變量Spearman 直線相關(guān)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，S-PE 患者血清IL-10 與IL-17 水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.355，P＜0.05），見圖2。

圖2 S-PE患者血清IL-10與IL-17水平的相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

S-PE 作為妊娠期嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生后可能會出現(xiàn)心力衰竭、腎功能不全等癥狀，增加PROM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。據(jù)報(bào)道，PROM 發(fā)生率約2%～8%，而PROM 發(fā)生后宮腔內(nèi)持續(xù)感染可能會引發(fā)胎兒感染性疾病，影響新生兒妊娠結(jié)局［10］。因此，積極探討可能與S-PE 患者PROM 有關(guān)指標(biāo)，對指導(dǎo)早期干預(yù)、改善新生兒結(jié)局有積極意義。

目前，有關(guān)S-PE 發(fā)病機(jī)制研究較多，有報(bào)道［11］指出，胎盤因子進(jìn)入母體后會激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)生成，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)疾病。同時(shí)，有研究指出，PROM 的發(fā)生、發(fā)展也與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)，大量炎癥因子的生成會攻擊胎膜組織，導(dǎo)致胎膜組織松弛、壞死，從而引發(fā)PROM［12］。結(jié)合炎癥反應(yīng)與S-PE、PROM 發(fā)生的關(guān)系猜想，炎癥反應(yīng)可能是S-PE 患者發(fā)生PROM 的關(guān)鍵因素之一。作為Th2 細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，IL-10 不僅可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，還參與機(jī)體炎癥與免疫反應(yīng)，與腫瘤、心血管疾病密切相關(guān)［13］。研究［14］指出，IL-10 在妊娠期具有抗炎、免疫抑制等作用，可保護(hù)妊娠過程，且在妊娠期早期水平升高，妊娠晚期逐漸降低。徐曉英等［15］研究指出，PROM產(chǎn)婦IL-10水平顯著低于正常產(chǎn)婦，且PROM 產(chǎn)婦新生兒感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。IL-17 是活化T 細(xì)胞分泌的致炎因子，可激活中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等釋放白細(xì)胞介素6、8 等炎癥介質(zhì)，啟動(dòng)機(jī)體炎癥反應(yīng)［16-17］。同時(shí)，IL-17 還可激活活性氧/核因子kB 信號通路，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶生成，而基質(zhì)金屬蛋白酶可促進(jìn)胎膜組織中細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而引發(fā)PROM［18］。研究［19］指出，IL-17 還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放氧化應(yīng)激產(chǎn)物，攻擊胎膜細(xì)胞，導(dǎo)致胎膜細(xì)胞凋亡。

為驗(yàn)證IL-10、IL-17 與S-PE 患者發(fā)生PROM 的關(guān)系及預(yù)測S-PE 患者發(fā)生PROM 風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值，本研究初步比較發(fā)生PROM組、未發(fā)生PROM組相關(guān)基線資料后，經(jīng)logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-10、IL-17 異常表達(dá)與S-PE 患者 發(fā)生PROM 有關(guān)，IL-17 升高可能是S-PE 患者發(fā)生PROM的風(fēng)險(xiǎn)因子，而IL-10升高可能是S-PE患者發(fā)生PROM 的保護(hù)因子，證實(shí)炎癥因子與S-PE 患者發(fā)生PROM 有關(guān)。分析原因在于，S-PE 患者機(jī)體IL-10 降低、IL-17 升高會導(dǎo)致大量炎癥物質(zhì)生成，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，而炎癥因子會介導(dǎo)氧化應(yīng)激因子表達(dá)，加重胎膜細(xì)胞損傷，從而增加PROM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［20］。進(jìn)一步繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清IL-10、IL-17預(yù)測S-PE患者發(fā)生PROM風(fēng)險(xiǎn)均有理想的價(jià)值，在二者cut-off 值分別取37.230 ng/mL、52.085 ng/L 時(shí)，可獲得最佳預(yù)測價(jià)值，且隨著IL-10 水平的降低、IL-17 水平的升高，患者發(fā)生PROM 風(fēng)險(xiǎn)增加。針對此結(jié)果建議，對于入院時(shí)血清IL-10水平降低、IL-17水平升高的S-PE 患者，臨床可根據(jù)患者實(shí)際情況合理選用抗炎藥干預(yù)，以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，預(yù)防PROM 發(fā)生。但本研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-10、IL-17 聯(lián)合檢測預(yù)測S-PE 患者發(fā)生PROM風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值高于各項(xiàng)單一檢測，考慮未來可將二者結(jié)合觀察。此外，本研究經(jīng)一般線性雙變量Spearman直線相關(guān)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，S-PE 患者血清IL-10 與IL-17 水平呈負(fù)相關(guān)，說明隨著IL-10 水平的降低，IL-17 水平升高，究其原因可能在于，IL-10 含量降低，機(jī)體抗炎機(jī)制減弱，從而可能會導(dǎo)致IL-17 大量生成［21］。但I(xiàn)L-10 與IL-17具體機(jī)制尚未明確，未來仍需研究加以驗(yàn)證。

綜上所述， S-PE 患者PROM 可能與患者血清IL-10水平降低、IL-17 水平升高有關(guān)，且血清IL-10、IL-17 水平預(yù)測S-PE 患者PROM 有一定價(jià)值，考慮未來可檢測患者入院時(shí)血清IL-10、IL-17 水平，輔助評估PROM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。