攸 敬，胡 偉

（1. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000 ；2. 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科，山東 濟(jì)寧 272000）

近年來，肺癌在我國(guó)甚至全球的發(fā)病率都呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，毫不夸張地說，肺癌是危害人類健康的第一惡性腫瘤，其致死率同樣位于所有惡性腫瘤的首位[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，肺癌每年導(dǎo)致約159 萬人死亡，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過乳腺癌、結(jié)腸癌等其他癌癥[2]。在所有肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的類型，其病理類型多樣，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺鱗癌等，在全部肺癌中占比達(dá)85%。因NSCLC 缺乏典型癥狀，被發(fā)現(xiàn)時(shí)分期晚，失去手術(shù)切除指征，故大部分患者治療效果欠佳，預(yù)后較差，5 年生存率僅有15% 左右[3-4]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，NSCLC 的治療方式也在不斷創(chuàng)新，目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療方法；按照腫瘤病人的個(gè)體化治療原則，不同患者往往采用不同的治療方案，或單一方案，或多種治療方式相結(jié)合[5]。根據(jù)“2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSSO）非小細(xì)胞肺癌診療指南”的推薦，對(duì)于局部晚期無法手術(shù)根治的NSCLC 患者，臨床上可采用以同步放化療為主要手段的綜合治療方案。鄭劍霄等[6]研究指出，為了延緩肺癌的持續(xù)進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，臨床上應(yīng)首選同步放化療治療肺癌。放化療雖然能夠殺死腫瘤細(xì)胞，在一定程度上阻止腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致正常組織受損，出現(xiàn)一些毒副反應(yīng)，如放射性肺損傷、血液毒性反應(yīng)等，對(duì)患者的后續(xù)治療造成極大阻礙，降低了患者的治療依從性及生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅到患者的生命安全。為減輕放化療所導(dǎo)致的各種毒副反應(yīng)，我們進(jìn)行了大量研究。文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放化療同步治療，可增強(qiáng)局部晚期NSCLC 患者的治療療效，同時(shí)還能減輕各種放化療毒副反應(yīng)，對(duì)提高患者的治療依從性、改善其生活質(zhì)量有積極影響[7]。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土苓提取物制成的中藥制劑，主要有效成分為苦參堿、氧化苦參堿，具有清熱解毒、散結(jié)止痛等作用，臨床上常將其用于多種癌癥的輔助治療中[6,8]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，苦參堿能在一定程度上誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤組織新血管生成，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，進(jìn)而可發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，此外苦參堿對(duì)防治腫瘤放療引起的放射性肺損傷也有一定的效果[9-10]。本文中，我們將對(duì)同步放化療時(shí)聯(lián)合復(fù)方苦參注射液對(duì)NSCLC 的治療效果以及其對(duì)放療導(dǎo)致的放射性肺損傷的保護(hù)作用及機(jī)制展開綜述，為臨床診療提供參考。

1 復(fù)方苦參注射液的抗腫瘤作用

1.1 增加肺癌細(xì)胞的放射敏感性

鄭劍霄等[6]以肺癌H1299 細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過一系列隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明復(fù)方苦參注射液能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，增加肺癌H1299 細(xì)胞的放射敏感性。在該研究中，他們將人肺癌H1299 細(xì)胞隨機(jī)分為空白對(duì)照組、單純放射組、苦參放射組。通過研究發(fā)現(xiàn)，苦參放射組肺癌細(xì)胞的存活率較其余兩組降低，并通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明了苦參放射組肺癌細(xì)胞的凋亡率較單純放射組增加，由此可認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與復(fù)方苦參注射液增加了肺癌細(xì)胞的放射敏感性有關(guān)。國(guó)外文獻(xiàn)也有關(guān)于肺癌細(xì)胞放射敏感性與細(xì)胞凋亡率呈正相關(guān)的報(bào)道，他們利用體外照射培養(yǎng)的抗輻射肺癌A549 細(xì)胞和H1299 細(xì)胞進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)放療有抗性的肺癌A549 細(xì)胞和H1299 細(xì)胞，其凋亡率降低，增殖及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率升高[11]。由此我們可以認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液通過誘導(dǎo)肺癌H1299 細(xì)胞凋亡，增加了肺癌細(xì)胞的放射敏感性，從而誘導(dǎo)了肺癌細(xì)胞凋亡。

1.2 抑制肺部腫瘤新血管生成

腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲離不開血管的營(yíng)養(yǎng)支持，目前對(duì)腫瘤血管的相關(guān)研究已有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。李敏等[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移有抑制作用，并且也能抑制雞絨毛尿囊膜血管生成。侯召權(quán)[13]以斑馬魚為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能夠抑制斑馬魚血管生成，且復(fù)方苦參注射液的劑量濃度越高，抑制作用越明顯。錢曉萍等[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液能夠獨(dú)立抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，而血管生成離不開VEGF等組織因子的協(xié)調(diào)表達(dá)。Liu 等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可能通過改變VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的表達(dá)水平來抑制腫瘤血管生成。復(fù)方苦參注射液通過抑制腫瘤血管生成，減少了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)成分，使腫瘤細(xì)胞因供血不足而生長(zhǎng)受限，在一定程度上抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。

1.3 抑制肺癌細(xì)胞增殖（調(diào)控細(xì)胞周期）

林麗珠等[17]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，復(fù)方苦參注射液能抑制肺癌LAC 細(xì)胞的生長(zhǎng), 且其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果與其濃度及作用于細(xì)胞的時(shí)間呈正相關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液也能抑制實(shí)體瘤Lewis 肺癌細(xì)胞的增殖，且復(fù)方苦參注射液的濃度越高，抑制Lewis 肺癌細(xì)胞增殖的效果越顯著。董淑弘[18]通過體外細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和小鼠皮下移植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)了復(fù)方苦參注射液可以顯著抑制人肺癌A549 細(xì)胞的體外生長(zhǎng)增殖，并且有明顯的時(shí)間和濃度相關(guān)性。復(fù)方苦參注射液可以調(diào)控細(xì)胞周期，使癌細(xì)胞增殖停滯或直接凋亡，究其原因可能是復(fù)方苦參注射液抑制了與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因表達(dá)，如TP53 等[19]。放化療后腫瘤縮小的速度有可能取決于腫瘤本身的生長(zhǎng)速度[20]，復(fù)方苦參注射液通過抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，可以達(dá)到阻止腫瘤進(jìn)展的目的。

2 復(fù)方苦參注射液在減輕放射性肺損傷中的作用

通過查閱文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)放射性肺損傷的發(fā)生主要與人體正常細(xì)胞照射受損、人體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多、相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)增多、人體免疫機(jī)制受損等因素有關(guān)[21]。復(fù)方苦參注射液能夠減少靶細(xì)胞損傷，清除人體內(nèi)的氧自由基，抑制組織中炎性因子的釋放，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減輕肺部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而可在一定程度上降低放射性肺損傷的發(fā)生率[22]。

2.1 減輕靶細(xì)胞損傷

肺泡是人體進(jìn)行氣體交換的場(chǎng)所，是肺功能的基本組成單位，由95% 的Ⅰ型細(xì)胞組成。然而，Ⅰ型細(xì)胞對(duì)放射線非常敏感，放療時(shí)極易受損，且其沒有分裂增殖能力，受損后需要由Ⅱ型細(xì)胞增殖分化補(bǔ)充[23]。放療時(shí)，放射線在殺死異常增殖腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常肺泡細(xì)胞也有殺傷作用，當(dāng)損傷的肺泡細(xì)胞無法得到及時(shí)補(bǔ)充修復(fù)，以致肺泡穩(wěn)定性降低，肺功能無法維持時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致肺損傷[24]。劉方雷等[25]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液一方面可以降低肺泡細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，減輕肺泡細(xì)胞損傷，另一方面還可促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞進(jìn)入S 期，誘導(dǎo)肺泡細(xì)胞的分化增殖，從而提高肺泡的相對(duì)穩(wěn)定性，降低放射性肺損傷的發(fā)生率。

2.2 提高外周血T 細(xì)胞亞群水平

閆立輝等[26]在對(duì)局部晚期NSCLC 患者進(jìn)行放療時(shí)，一組聯(lián)用了復(fù)方苦參注射液，一組未聯(lián)用復(fù)方苦參注射液，對(duì)比觀察兩組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平的變化，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液組的CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞水平治療后均較治療前提高，CD8+T 細(xì)胞水平治療后較治療前降低，而單純放療組與之相反，說明長(zhǎng)期放射線照射對(duì)NSCLC 患者的免疫功能有一定的抑制作用，而放療配合使用復(fù)方苦參注射液能降低放射線對(duì)患者免疫功能的影響。外周血T 淋巴細(xì)胞是人體的主要免疫細(xì)胞，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，CD3+T 細(xì)胞為外周血中成熟的能發(fā)揮重要免疫功能的T 淋巴細(xì)胞；CD4+T細(xì)胞具有免疫調(diào)控作用，對(duì)異常突變細(xì)胞可起到免疫調(diào)節(jié)、特異性殺傷作用；CD8+T 細(xì)胞與CD4+T 細(xì)胞相反，對(duì)免疫功能有負(fù)調(diào)控作用；CD4+T 細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞則代表機(jī)體的免疫功能，其比值下降提示機(jī)體免疫功能降低[27]。復(fù)方苦參注射液可以改善外周血T 淋巴細(xì)胞水平，提高機(jī)體的免疫功能，對(duì)降低放射性肺損傷的發(fā)生率有積極影響。

2.3 降低放療后外周血中炎性因子的水平

當(dāng)肺組織受照射的劑量過高時(shí)，就會(huì)引起肺上皮細(xì)胞脫落、壞死，導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子及促纖維細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、TNF-α、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，介導(dǎo)肺部產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)，對(duì)肺正常結(jié)構(gòu)造成破壞，引起放射性肺損傷，甚至肺纖維化[28-29]。復(fù)方苦參注射液具有清熱解毒、涼血利濕、散結(jié)止痛等功效。孫敬等[22]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液有抑制炎性因子產(chǎn)生及釋放的作用，能有效減輕肺部的炎癥反應(yīng)，降低放射性肺損傷的發(fā)生率，并對(duì)人體正常肺組織起到保護(hù)作用。

2.4 有效清除氧自由基

放射治療時(shí)，射線可與人體組織內(nèi)的水發(fā)生輻射反應(yīng)，產(chǎn)生O2-、H2O2等活性氧（ROS），這些產(chǎn)物可直接作用于細(xì)胞的蛋白質(zhì)、DNA 等生物大分子，引起細(xì)胞永久性損傷甚至凋亡[30]。另外，這些分子還可直接攻擊肺組織內(nèi)的生物膜，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，引起細(xì)胞凋亡、壞死，損傷后的細(xì)胞會(huì)促進(jìn)肺間質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、TGF-β1等炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步加劇肺損傷[31]。復(fù)方苦參注射液的有效成分苦參堿能有效清除氧自由基，提高機(jī)體的抗氧化水平，對(duì)放射性肺損傷的發(fā)生有預(yù)防作用。

3 討論

自1895 年X 線通過德國(guó)物理學(xué)家倫琴進(jìn)入大家的視線，緊接著1899 年就有了用射線治病的案例。從當(dāng)初簡(jiǎn)單的X 線常規(guī)放療發(fā)展到如今的適形調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療、立體定向放療等，放射治療技術(shù)已經(jīng)歷了120 余年的發(fā)展歷程，現(xiàn)已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中，且治療效果顯著[32]。肺組織具有較好的放射敏感性，放療目前已在所有類型肺癌的治療中得到應(yīng)用。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，以及對(duì)放療靶區(qū)的精確把握，腫瘤的局部控制率不斷提高，正常組織的損傷日趨減少。但由于放療技術(shù)的局限性、腫瘤患者的異質(zhì)性以及人體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，仍然不能避免放療帶來的副反應(yīng)[33]。

現(xiàn)階段惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下，放療已成為惡性腫瘤的主要治療手段之一。但當(dāng)前我們也面臨著巨大挑戰(zhàn)，在有效提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時(shí)，不增加甚至減少正常組織的照射劑量是當(dāng)前放射治療學(xué)研究的方向與目標(biāo)，也是我們亟待解決的難題[34]。復(fù)方苦參注射液通過抑制腫瘤新血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)還可促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞的增殖，提高肺泡穩(wěn)定性，降低外周血中炎性細(xì)胞因子及氧自由基的水平，進(jìn)而可有效降低放射性肺損傷的發(fā)生率。隨著對(duì)放射性肺損傷研究的深入，以及對(duì)其發(fā)生機(jī)制更為透徹、全面的了解，其臨床用藥會(huì)越來越多，對(duì)癥治療的方法也會(huì)越來越完善，加之放療技術(shù)日趨精確、臨床用藥更加準(zhǔn)確，放射性肺損傷的發(fā)生率將會(huì)越來越低，肺癌患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率將會(huì)不斷提高[35]。