隋洪濤，陳寧杰，王海濤★

（1. 濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264000 ；2. 山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院，山東 威海 264200）

燒傷在全球范圍內(nèi)普遍存在，是指由熱力（包括火焰、高溫氣體、電流、熾熱金屬液體等）導(dǎo)致的人體皮膚、皮膚黏膜及皮下組織損傷。James 等[1]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2017 年全球有超過800 萬人受到火災(zāi)、高溫和熱物質(zhì)的損害。燒傷后創(chuàng)面的治療始終是燒傷治療的重點(diǎn)，燒傷創(chuàng)面愈合的速度、有無感染、愈合后有無瘢痕及瘢痕大小關(guān)系到燒傷患者的病程和預(yù)后效果，也是目前我們在燒傷創(chuàng)面治療中的重要挑戰(zhàn)。益生菌制劑在燒傷創(chuàng)面治療中的應(yīng)用，為我們治療燒傷、促進(jìn)創(chuàng)面愈合提供了新的思路及方法。本文就目前燒傷創(chuàng)面的治療進(jìn)展及局部應(yīng)用益生菌制劑治療燒傷創(chuàng)面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡述。

1 控制感染

皮膚是人體抵御外界環(huán)境中病原體侵襲的第一道防線。燒傷后，皮膚受損，易被病原體侵襲而發(fā)生感染?，F(xiàn)階段，抗菌藥物的廣泛應(yīng)用已經(jīng)使得創(chuàng)面的感染率大大下降，但基于燒傷面積、深度及基礎(chǔ)疾病等原因，仍存在一些難以控制的創(chuàng)面感染。創(chuàng)面感染發(fā)生后，輕則進(jìn)一步發(fā)展形成慢性難愈性創(chuàng)面，重則感染擴(kuò)散形成膿毒血癥、感染性休克，威脅患者的生命安全。研究指出，創(chuàng)面感染發(fā)生后，細(xì)菌會在創(chuàng)面形成生物膜[2]。生物膜是由一些細(xì)菌或真菌在適宜的條件下經(jīng)過復(fù)雜調(diào)控后形成的對抗生素、殺菌劑具有極強(qiáng)耐藥性的復(fù)雜膜狀復(fù)合物[3-4]，這也給我們治療創(chuàng)面感染帶來了一定的困難和挑戰(zhàn)。

1.1 應(yīng)用抗菌藥物

臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致危重?zé)齻颊甙l(fā)生創(chuàng)面感染的最常見的病原菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌及金黃色葡萄球菌，且這四種病原菌的耐藥問題日益嚴(yán)重[5]。銅綠假單胞菌除對多粘菌素依然敏感外，對其他抗生素的耐藥率均很高[6]。肺炎克雷伯菌的感染率逐年上升，其對多種抗生素均有一定的耐藥性[5]。鮑曼不動桿菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢克肟、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星的耐藥率幾乎均達(dá)到100%[6]。替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南或亞胺培南對肺炎克雷伯菌的抗菌效果較好，替加環(huán)素加頭孢哌酮對鮑曼不動桿菌能起到理想的抗菌效果[5]。金黃色葡萄球菌除對萬古霉素和利奈唑胺敏感外，對其他大部分抗生素均有較強(qiáng)的耐藥性[7]。為減少耐藥情況的發(fā)生及抗生素濫用的現(xiàn)象，可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)（藥敏試驗(yàn)）結(jié)果選擇合適的抗生素，避免長時間、大劑量使用同種抗生素，一旦出現(xiàn)耐藥跡象，應(yīng)及時調(diào)整抗生素的使用方案。

銀離子能夠使細(xì)菌的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抑制其復(fù)制，從而起到抗菌效果。目前臨床上常用的含銀制劑有磺胺嘧啶銀、納米銀敷料和銀離子敷料。將這些含銀制劑應(yīng)用于燒傷創(chuàng)面的治療中，能起到抗菌、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，且不像使用抗生素那樣會產(chǎn)生耐藥性[8]?；前粪奏ゃy作為一種傳統(tǒng)的含銀制劑，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合中具有良好的作用。但需要注意的是，磺胺嘧啶銀的分子結(jié)構(gòu)中含有氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)，因此對磺胺類藥物過敏者禁用。納米銀敷料和銀離子敷料均是利用銀的殺菌作用而研發(fā)出來的敷料。羅斌等[9]研究表明，在重度燒傷創(chuàng)面的治療中聯(lián)合使用磺胺嘧啶銀與納米銀敷料比單獨(dú)使用磺胺嘧啶銀具有更好的作用、更強(qiáng)的療效。

1.2 局部應(yīng)用益生菌制劑抗菌的研究進(jìn)展

益生菌的概念產(chǎn)生于20 世紀(jì)70 年代，是由Parker 提出的[10]。目前臨床上使用的益生菌制劑種類很多，如植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌等[11]。隨著相關(guān)研究的逐步深入，研究者們發(fā)現(xiàn)益生菌與人體健康密切相關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)通過口服益生菌制劑可以調(diào)整腸道微生物菌群，對腹瀉、便秘、炎癥性腸病、慢性肝功能衰竭、重癥顱腦損傷、兒科相關(guān)疾病、重癥胰腺炎、阿爾茨海默病等都有一定的緩解及輔助治療作用[12]。近年來的研究表明，對于燒傷創(chuàng)面，局部應(yīng)用益生菌制劑也能產(chǎn)生積極作用。在實(shí)驗(yàn)性燒傷鼠模型中，植物乳桿菌在體外干擾了綠膿桿菌N- ?；呓z氨酸內(nèi)酯、彈性蛋白酶和生物膜的形成，并增強(qiáng)了吞噬細(xì)胞的活性[13]。研究表明，植物乳桿菌及其副產(chǎn)物對傷口的愈合有一定的促進(jìn)作用，并可代替抗生素用于治療耐藥菌引起的潰瘍感染[14]。另一份報(bào)告則描述了使用發(fā)酵乳桿菌RC-14 及其分泌產(chǎn)物可抑制由金黃色葡萄球菌引起的外科植入物感染[15]。Argenta 等[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用益生菌不僅能有效降低燒傷創(chuàng)面的感染率，還可控制由創(chuàng)面感染引起的全身性高炎癥反應(yīng)。關(guān)于益生菌抗菌機(jī)制的研究較多，有的認(rèn)為益生菌能夠產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，如過氧化氫、脂肪酸、有機(jī)酸、抗真菌蛋白等，直接抑制細(xì)菌的生長繁殖；有的則認(rèn)為益生菌通過干擾細(xì)菌病原體的群體感應(yīng)來抑制生物膜的形成、降低細(xì)菌毒力，進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用[17]。

2 切痂植皮治療

大面積深度燒傷后，創(chuàng)面可形成焦痂，焦痂下的創(chuàng)面是細(xì)菌和真菌侵入人體的重要途徑，并為細(xì)菌提供了適宜的生長繁殖條件。燒傷發(fā)生后，創(chuàng)面組織的血管通透性增加，細(xì)胞外液大量滲出，可致局部血容量喪失。一般認(rèn)為宜在燒傷后的4 ～7 d，也就是休克期過后對患者行切痂植皮術(shù)，此時患者的各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，能夠耐受廣泛切痂引起的應(yīng)激反應(yīng)，這一時期也被很多燒傷科醫(yī)生認(rèn)為是切痂植皮的“黃金時期”[18]。切痂與削痂各有利弊，切痂層次一般到深筋膜，能夠有效控制感染并縮短病程，但手術(shù)損傷大、術(shù)后形態(tài)差；而削痂保留有活力的脂肪層，術(shù)后形態(tài)更好，但創(chuàng)面清創(chuàng)不及切痂徹底，可引起感染而導(dǎo)致病程延長。任永強(qiáng)等[19]比較分析了切痂植皮與削痂植皮對Ⅲ°關(guān)節(jié)燒傷患者局部微循環(huán)及創(chuàng)面美容度的影響，發(fā)現(xiàn)兩組的植皮成活率、創(chuàng)面修復(fù)時間相當(dāng)，但削痂組術(shù)后關(guān)節(jié)功能保留情況較好，畸形率更低。

3 負(fù) 壓 創(chuàng) 面 治 療（negativepressurewoundtherapy，NPWT）

目前NPWT 在臨床上應(yīng)用十分廣泛，被用于各種創(chuàng)面修復(fù)中。NPWT 技術(shù)是通過持續(xù)的負(fù)壓吸引，使創(chuàng)面保持負(fù)壓狀態(tài)，將創(chuàng)面的滲出液持續(xù)向外引流，從而促進(jìn)創(chuàng)面局部的血液循環(huán)，有利于創(chuàng)面的愈合。與傳統(tǒng)換藥技術(shù)相比，NPWT 能夠減少換藥次數(shù)，從而減輕患者換藥時的痛苦與心理負(fù)擔(dān)。NPWT還可用于植皮創(chuàng)面。曾琴等[20]比較了傳統(tǒng)切削痂植皮術(shù)與傳統(tǒng)切削痂植皮術(shù)聯(lián)合NPWT 在大面積燒傷創(chuàng)面治療中的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用傳統(tǒng)切削痂植皮術(shù)聯(lián)合NPWT 更能有效促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長及愈合，減少換藥次數(shù)，縮短住院時間。部分學(xué)者認(rèn)為，創(chuàng)面持續(xù)呈負(fù)壓缺氧狀態(tài)會增加厭氧菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。胡曉東等[21]將NPWT 技術(shù)聯(lián)合局部氧療應(yīng)用于深Ⅱ°燒傷創(chuàng)面的治療中，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減輕患者的疼痛程度，提高其滿意度。目前，NPWT的裝置比較笨重，會在一定程度上限制患者的活動，同時敷料的不透明性不能讓醫(yī)生第一時間觀察到創(chuàng)面的情況，只能根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)定期打開敷料進(jìn)行創(chuàng)面評估，若能進(jìn)一步解決這些問題，可為NPWT 的臨床應(yīng)用提供更多支持。

4 創(chuàng)面敷料

傳統(tǒng)敷料（如紗布和繃帶）是臨床上應(yīng)用最廣泛的敷料，它們可以直接覆蓋于傷口表面，起到保護(hù)作用。然而，這些傳統(tǒng)敷料不能保持傷口濕潤，難以有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，且很容易粘在創(chuàng)面上，換藥時會大大增加患者的痛苦。此外，創(chuàng)面滲出液一旦滲透紗布，還可能增加創(chuàng)面感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也增加了換藥次數(shù)。目前的新型創(chuàng)面敷料多是基于濕性愈合理論研發(fā)出的，即為創(chuàng)面愈合提供適宜的濕度，以促進(jìn)其愈合?，F(xiàn)階段，市面上經(jīng)常看到的新型創(chuàng)面敷料包括薄膜敷料、液體敷料，水膠體敷料、水凝膠敷料、藻酸鹽敷料、水纖維敷料、泡沫敷料、脫細(xì)胞真皮基質(zhì)及抗菌敷料[22]。這些創(chuàng)面敷料多具有保持創(chuàng)面微濕、吸收滲出液、保護(hù)創(chuàng)面、易于更換、減少患者疼痛、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等優(yōu)點(diǎn)。上述各種敷料使用的適應(yīng)證并非完全相同，臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)患者的創(chuàng)面部位、大小、深度、滲出情況、有無感染、愈合情況及經(jīng)濟(jì)情況等決定。若敷料選擇不合理，可能會使創(chuàng)面感染，延長創(chuàng)面的愈合時間，增加患者的痛苦及心理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

5 皮膚移植

皮膚移植是燒傷、創(chuàng)傷科常用的創(chuàng)面修復(fù)方式，大多使用電動取皮刀自供皮區(qū)根據(jù)需求切取一定大小和厚度的皮膚，移植至受皮區(qū)，以修復(fù)受皮區(qū)缺損，恢復(fù)其功能。根據(jù)移植皮膚來源的不同，可分為自體皮移植和異體/ 異種皮移植。

5.1 自體皮移植

自體皮移植是目前臨床應(yīng)用最廣泛的植皮方式，常用的自體皮移植有：網(wǎng)狀植皮術(shù)、郵票植皮術(shù)、微粒皮植皮術(shù)、Meek 植皮術(shù)。大面積深度燒傷患者存在自體供皮不足的問題，網(wǎng)狀植皮術(shù)、郵票植皮術(shù)對植皮面積擴(kuò)展不及其他兩種方式，在一定程度上限制了其在大面積深度燒傷患者中的應(yīng)用。目前常用的Meek 微型皮片的擴(kuò)展比例有1:3、1:4、1:6 和1:9 四種，而微粒皮移植的擴(kuò)展比例最高可達(dá)1:100[23]。劉炯波[24]對比研究Meek 植皮術(shù)和微粒皮移植術(shù)治療特大面積深度燒傷效果，發(fā)現(xiàn)Meek 植皮術(shù)具有操作步驟簡單、手術(shù)時間短、愈合率高等優(yōu)點(diǎn)。

5.2 異體/異種皮移植

異體/ 異種皮移植常存在免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時不僅不能覆蓋創(chuàng)面，反而會導(dǎo)致創(chuàng)面感染的發(fā)生，對患者的生命安全構(gòu)成威脅，且異體/ 異種皮移植存在獲取困難、價格貴等缺點(diǎn)，因此在一定程度上限制了臨床應(yīng)用范圍。來源于異種動物的皮膚組織，經(jīng)過特殊處理去除了具有免疫原性的主要細(xì)胞及表皮而制備成脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（acellulardermal matrix，ADM），現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。ADM 降低了免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率，臨床應(yīng)用效果好，不僅可用于燒傷創(chuàng)面，也可用于其他創(chuàng)面的修復(fù)。隨著臨床上對微粒化ADM 研究的不斷深入，其亦可在美容整形領(lǐng)域得到應(yīng)用（如用于軟組織填充）[25]。

6 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）

MSC 可從多個器官和組織中分離出來，但以脂肪組織與臍帶組織來源為主。MSC 具有強(qiáng)大的增殖分化能力，可直接增殖分化為各類細(xì)胞。MSC 還可與T細(xì)胞直接接觸或通過旁分泌抑制性細(xì)胞因子抑制T 細(xì)胞的免疫作用，從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用[26]。Li 等[27]開展了MSC 治療燒傷創(chuàng)面療效的Meta 分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)MSC 治療能夠顯著提高燒傷創(chuàng)面的愈合率，相較于三級燒傷創(chuàng)面，MSC 對二級燒傷創(chuàng)面的治療效果更好。此外，MSC 在治療慢性潰瘍創(chuàng)面、糖尿病足潰瘍等疾病方面均有顯著效果。

7 燒傷后創(chuàng)面瘢痕的預(yù)防和治療

燒傷后創(chuàng)面瘢痕的形成率很高，嚴(yán)重的致命性燒傷可導(dǎo)致70% 患者的創(chuàng)面出現(xiàn)肥厚性瘢痕[28]。手術(shù)治療能去除疤痕，但易復(fù)發(fā)。瘢痕的形成可導(dǎo)致局部攣縮，并引起疼痛、瘙癢及活動受限，這不僅影響皮膚美觀，還會給患者的心理健康造成不良影響。因此，有效減輕創(chuàng)面瘢痕能緩解患者的痛苦，降低其心理疾病的發(fā)生率。傷口愈合是一個復(fù)雜的過程，瘢痕的形成涉及炎癥、增生、重塑三個階段[28]。合理調(diào)控這三個階段，以減少創(chuàng)面過度纖維化或使創(chuàng)面無痕愈合是我們一直努力的方向。研究指出，出現(xiàn)在真皮網(wǎng)狀層的持續(xù)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致瘢痕形成的重要原因[29]。目前能夠預(yù)防或減輕燒傷創(chuàng)面瘢痕的非手術(shù)治療方式有：壓力治療、硅膠制劑治療、糖皮質(zhì)激素治療、脂肪移植、激光治療等。這些治療手段各有其優(yōu)缺點(diǎn)，且單一的治療方式往往效果有限，多采取聯(lián)合治療的方式。為了尋求燒傷創(chuàng)面更好、更新的治療手段，益生菌走向了研究者們的視野。在傷口小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，給予小鼠鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）口服能減少傷口的炎癥反應(yīng)及纖維的沉積，加速傷口的愈合，減少瘢痕形成[30]。Satish 等[31]在燒傷兔子模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，燒傷創(chuàng)面局部應(yīng)用植物乳桿菌不僅能抑制銅綠假單胞菌引起的感染，還能減輕燒傷創(chuàng)面中膠原蛋白的沉積，減少瘢痕形成。雖然目前各種益生菌在瘢痕形成中的作用機(jī)制尚不清楚，相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)也較少，但卻給燒傷創(chuàng)面瘢痕的防治指出了新的研究方向。

8 總結(jié)與展望

過去醫(yī)療水平有限，醫(yī)生們多將燒傷患者的生命搶救放在第一位。近年來隨著醫(yī)療水平的提高，燒傷的治療重點(diǎn)不單是簡單地保住患者的生命，還包括降低創(chuàng)面感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者的痛苦，更好更快地促進(jìn)創(chuàng)面愈合，并盡可能地減少創(chuàng)面瘢痕的形成。目前我國高齡人群越來越多，此類人群多患有糖尿病等基礎(chǔ)疾病，其在發(fā)生燒傷后治療起來較為棘手，這也給燒傷創(chuàng)面的治療與修復(fù)提出了更高的要求。新的技術(shù)、新的材料在燒傷創(chuàng)面治療中的應(yīng)用為我們提供了新的方法，但很多新療法缺乏足夠的臨床依據(jù)，尚需要進(jìn)一步試驗(yàn)觀察。益生菌在燒傷創(chuàng)面治療中的應(yīng)用仍是研究熱點(diǎn)，各種新的益生菌制劑對燒傷創(chuàng)面的治療機(jī)制及臨床應(yīng)用的有效性有待進(jìn)一步研究。