張付民 王震宇

近年來(lái)，隨著糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）發(fā)病率和患病率的迅速增加，DM 及其并發(fā)癥受到了廣泛關(guān)注。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）為DM 最常見(jiàn)并發(fā)癥之一，據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)，截至2015 年，全球18 歲以上DM 有超過(guò)30%的患者會(huì)進(jìn)展成DKD，這其中有超過(guò)40%的2 型糖尿?。═2DM）會(huì)進(jìn)展為DKD[1]。臨床研究證實(shí)，DKD是導(dǎo)致我國(guó)終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）發(fā)病的關(guān)鍵[2]，同時(shí)也是DKD 患者致殘和致死的主要病因。

目前對(duì)于DKD 治療以優(yōu)化糖脂代謝和血壓控制為主，其中血壓控制主要依賴于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑。但是，這種治療策略并不能防止DKD 患者進(jìn)展為ESRD[3]。因此，研發(fā)更為安全有效地抗DKD 藥物尤為關(guān)鍵。目前大量研究證實(shí)，中醫(yī)藥黃芪在調(diào)節(jié)免疫、清除尿蛋白等方面具有顯著療效[4-6]。目前臨床上已有較多臨床研究表明黃芪顆粒治療DKD 療效可觀，但由于傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療的經(jīng)驗(yàn)性和個(gè)體差異化，以及各研究均存在樣本量偏小、單中心等問(wèn)題，影響了研究結(jié)果的推廣應(yīng)用，故有必要對(duì)此進(jìn)行Meta 分析。本文將從循證醫(yī)學(xué)的角度，對(duì)黃芪顆粒治療患者的總有效率、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白（mALB）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，從而更加客觀和全面地認(rèn)識(shí)黃芪顆粒輔助治療DKD 的有效性和安全性，并為其臨床應(yīng)用提供較為權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 計(jì)算機(jī)檢索 檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）中從建庫(kù)至2022 年3 月有關(guān)黃芪顆粒治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，檢索詞為“黃芪顆?！薄疤悄虿∧I病”“糖尿病腎臟病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病腎臟病變”。同時(shí)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)（PubMed）、考克蘭圖書(shū)館（the Cochrane Library）、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)黃芪顆粒治療糖尿病腎病的RCT 文獻(xiàn)，文獻(xiàn)出版時(shí)間設(shè)定為從建庫(kù)至2022 年3 月，檢索詞為“Astragalus particle” “Astragalus granule” “Astragalus grain” “diabetic nephropathies” “nephropathies，diabetic” “nephropathy，diabetic” “diabetic nephropathy” “diabetic kidney disease” “kidney disease，diabetic” “kidney diseases，diabetic” “diabetic glomerulosclerosis” “Kimmelstiel Wilson syndrome”“syndrome，Kimmelstiel-Wilson” “Kimmelstiel-Wilson disease” “Kimmelstiel Wilson disease”“nodular glomerulosclerosis” “glomerulosclerosis，nodular” “glomerulosclerosis，diabetic” “intracapillary glomerulosclerosis”。

1.1.2 手動(dòng)檢索 手工檢索《中華糖尿病雜志》《實(shí)用糖尿病雜志》《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》《中華腎臟病雜志》《臨床腎臟病雜志》等與糖尿病和腎病相關(guān)的權(quán)威學(xué)術(shù)期刊，同時(shí)檢索與糖尿病和腎病相關(guān)的重要學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，從而盡量保證資料收集的全面性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床RCT，不論是否采用盲法和隱藏，納入患者基線情況基本一致，具有可比性。（2）干預(yù)措施：分組為對(duì)照組（單用西藥組）和治療組（西藥加黃芪顆粒），對(duì)照組和治療組均給予控制血脂、血糖、血壓等常規(guī)治療方法，治療組則以常規(guī)治療為基礎(chǔ)，并加用黃芪顆粒治療，兩組給藥劑量和療程均不予限制。（3）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、UAER、mALB、Scr、BUN、HbA1c 等。（4）對(duì)同一作者的文獻(xiàn)研究，納入最新、數(shù)據(jù)最全的報(bào)道。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）會(huì)議論文數(shù)據(jù)不全或不夠明確，動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)。（3）文獻(xiàn)存在樣本資料不全，樣本大量脫落和樣本量不足或不詳?shù)那闆r。（4）病例資料為多次重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（5）通過(guò)改良Jadad 評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，得分為0 的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料篩選及提取 由3 位研究員依據(jù)設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床資料進(jìn)行初步篩選，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，下載初步符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，全文閱讀文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)。如文獻(xiàn)資料記錄不全或?qū)ξ墨I(xiàn)內(nèi)容有疑問(wèn)，則與作者聯(lián)系，在獲取準(zhǔn)確信息后決定。若對(duì)文獻(xiàn)處理存在分歧，則通過(guò)研究小組內(nèi)部討論或咨詢第三方來(lái)決定是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)改良后Jadad 評(píng)分量表評(píng)價(jià)符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，分別賦予不同臨床實(shí)驗(yàn)0～5 分的評(píng)分，評(píng)分在1～3 則視為低分文獻(xiàn)，評(píng)分≥4 分則視為高分文獻(xiàn)[7]。本研究則納入評(píng)分≥1 分的文獻(xiàn)。本研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：文獻(xiàn)詳細(xì)記載和描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法（2 分），文獻(xiàn)提及應(yīng)用隨機(jī)化方法但未說(shuō)明隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法（1 分），文獻(xiàn)未采用隨機(jī)化方法（0 分）。（2）雙盲法：文獻(xiàn)描述了雙盲法的實(shí)施方法且方法恰當(dāng)（2 分），文獻(xiàn)僅提及采用雙盲法但未具體描述（1 分），文獻(xiàn)提及采用雙盲法但方法不恰當(dāng)（0 分）。（3）退出與失訪：文獻(xiàn)有詳細(xì)說(shuō)明退出與失訪的病例數(shù)及其理由（1 分），未提及退出與失訪（0 分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間（CI）。合并前先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如若P＞0.1，I2＜50%時(shí)，則認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2≥50%，則認(rèn)為其存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果數(shù)據(jù)不足，則采用描述性方法。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)和手動(dòng)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，本研究共獲得符合納排標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)139 篇（n=139），見(jiàn)圖1。圖1 顯示，本研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，分別為萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)82 篇、中國(guó)知網(wǎng)27 篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)16 篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)14 篇。圖1 顯示，Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)及Cochrane Library 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)均為0 篇。

圖1 文獻(xiàn)納入基本路線

2.2 文獻(xiàn)的一般數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)質(zhì)量 本研究共獲取139 篇文獻(xiàn)，其中有9 篇文獻(xiàn)可納入Meta 分析。9 篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但只有1 篇提及隨機(jī)方法，所納入的文獻(xiàn)均為來(lái)源于國(guó)內(nèi)。9 篇文獻(xiàn)共納入617 例DKD 患者，分別為治療組311 例和對(duì)照組306 例。文獻(xiàn)納入的所有樣本性別、年齡等基線一致，且沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所納入的文獻(xiàn)均詳細(xì)記載了研究例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等關(guān)鍵信息。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 總有效率 納入的文獻(xiàn)中，有5 篇RCT 文獻(xiàn)[8-9，11，14-15]描述了總有效率，5 篇文獻(xiàn)共收錄346 例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的5 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性無(wú)明顯差異（I2=27%，P=0.24）。因此，本研究采取固定效應(yīng)模型分析。黃芪顆粒治療DKD 有效率的Meta 分析結(jié)果顯示，黃芪顆粒治療DKD 的總有效率比僅用抗高血壓藥物治療的對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.15，95%CI（1.82，5.45），P＜0.000 1]，見(jiàn)圖2。

圖2 黃芪顆粒治療DKD有效率的Meta分析

2.3.2 UAER 分析納入的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示有3 篇RCT 文獻(xiàn)[9，11，16]描述了UAER，且3 篇文獻(xiàn)共收錄193 例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的3 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性有差異（I2=56%，P=0.10）。由于文獻(xiàn)納入病例的基本情況、疾病病理階段、用藥劑量及治療療程存在差異，故本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療組治療后的UAER 比對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-24.44，95%CI（-32.28，-16.59），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖3。

圖3 治療組與對(duì)照組UAER治療效果的Meta分析

2.3.3 24 h 尿蛋白定量（UP）分析納入的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示有2 篇RCT 文獻(xiàn)[10，13]描述了UP，且2 篇文獻(xiàn)共納入93 例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的2 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性無(wú)明顯差異（I2=0，P=0.96），故本研究采用固定效應(yīng)模型分析。治療組治療后的UP 的治療效果優(yōu)于對(duì)照組[MD=-0.56，95%CI（-0.73，-0.39），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖4。

圖4 治療組與對(duì)照組UP治療效果的Meta分析

2.3.4 mALB 納入的文獻(xiàn)中，有4 篇RCT 文獻(xiàn)[8，12，14-15]描述了mALB，且4 篇文獻(xiàn)共納入331 例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的4 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性有差異（I2=94%，P＜0.000 01），故本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療組治療后的mALB 優(yōu)于對(duì)照組[MD=-17.12，95%CI（-32.65，-1.58），P=0.03]，見(jiàn)圖5。

圖5 治療組與對(duì)照組mALB治療效果的Meta分析

2.3.5 BUN 納入的文獻(xiàn)中，有3 篇RCT 文獻(xiàn)[10，12，16]描述了BUN，且3 篇文獻(xiàn)共納入221 例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的3 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性有差異（I2=95%，P＜0.000 01）。由于文獻(xiàn)納入病例的基本情況、疾病病理階段、用藥劑量及療程存在差異，故本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療組治療后的BUN 與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.20，95%CI（-0.98，1.38），P=0.74]，見(jiàn)圖6。

圖6 治療組與對(duì)照組BUN治療效果的Meta分析

2.3.6 Scr 納入的文獻(xiàn)中，有5 篇RCT 文獻(xiàn)[10，12-13，15-16]描述了Scr，且5 篇文獻(xiàn)共納入323例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的5 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性有差異（I2=75%，P=0.003）。由于文獻(xiàn)納入病例的基本情況、疾病病理階段、用藥劑量及治療療程存在差異，故本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療組治療后的Scr 比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.66，95%CI（-13.62，-1.70），P=0.01]，見(jiàn)圖7。

圖7 治療組與對(duì)照組Scr治療效果的Meta分析

2.3.7 HbA1c 納入的文獻(xiàn)中，有3 篇RCT 文獻(xiàn)[8-9，11]描述了HbA1c，3 篇文獻(xiàn)共納入195 例患者。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析納入的3 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示各組之間異質(zhì)性無(wú)明顯差異（I2=0，P=0.69），故本研究采用固定效應(yīng)模型分析。治療組治療后的HbA1c與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.13，95%CI（-0.44，0.18），P=0.42]，見(jiàn)圖8。

圖8 治療組與對(duì)照組HbA1c治療效果的Meta分析

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入文獻(xiàn)大多為低質(zhì)量研究，且試驗(yàn)樣本量較少，無(wú)法進(jìn)行敏感性分析。利用RevMan 5.3 軟件對(duì)Scr 評(píng)價(jià)的5 個(gè)試驗(yàn)采用漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果由圖9 可見(jiàn)，散點(diǎn)分布左右對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小。

圖9 納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.5 敏感性分析 在24 h 尿蛋白定量的Meta 分析中，剔除了向苡君文獻(xiàn)后，異質(zhì)性明顯下降，考慮向苡君文獻(xiàn)是異質(zhì)性的主要來(lái)源，與其他兩組試驗(yàn)對(duì)比，該篇文獻(xiàn)蛋白尿的基線水平較低，其異質(zhì)性可能與該篇文獻(xiàn)入組患者的病情有關(guān)。而其余的文獻(xiàn)予以刪除文獻(xiàn)后，結(jié)果均未出現(xiàn)明顯改變，說(shuō)明其他文獻(xiàn)的Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚為DKD 最為突出的病理特征，該病理表現(xiàn)也為早期糖尿病腎病的病理表現(xiàn)[17-18]。隨著疾病的進(jìn)展，GBM 增厚隨之將出現(xiàn)腎小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）[19]。繼而出現(xiàn)系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和細(xì)胞增殖，進(jìn)而出現(xiàn)不同程度的系膜擴(kuò)張，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)表面積下降[20-21]。隨著病理的進(jìn)一步惡化，并最終出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）下降及蛋白尿的發(fā)生[22]。

中醫(yī)并無(wú)糖尿病腎病一名，但根據(jù)其臨床及病理表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸屬到中醫(yī)“消渴”“尿濁”“水腫”的范疇。對(duì)于消渴遷延的腎臟損傷，清代醫(yī)家沈金鰲指出該病的臨床表現(xiàn)——“有消渴后身腫者”。本病是因虛熱灼，津液所傷，氣陰俱損，因虛致瘀，最終形成陰陽(yáng)兩虛。其病理特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。向少偉等[23]認(rèn)為該病病機(jī)為腎虛為本，而氣虛為基本證型，陽(yáng)虛為發(fā)展趨勢(shì)，而瘀血始終貫穿該病。故而治療上，應(yīng)當(dāng)治以溫補(bǔ)脾腎，通腑泄?jié)嶂╗24]。并且運(yùn)用包含黃芪藥物的腎元顆粒（主要成分大黃、淫羊藿、黃芪）取得顯著的臨床療效?？梢?jiàn)，脾腎氣虛的治療在本病中具有重要意義。

黃芪顆粒含黃芪甲苷、黃芪多糖等多種活性成分，有報(bào)道，黃芪甲苷具有保護(hù)腎臟足細(xì)胞作用[25]，黃芪甲苷具有保護(hù)腎小管的損傷作用[26]，黃芪甲苷具有抑制腎纖維化作用[27]。黃芪甲苷能減輕DKD 模型大鼠腎臟病理?yè)p傷及白蛋白尿，改善足細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子的表達(dá)。在分子生物學(xué)研究上，黃芪甲苷還能通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)，改善瘦素受體基因缺陷（leptin receptor，db/db）小鼠腎小管損傷，抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，mTOR），核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，Erk1/2）信號(hào)通路高表達(dá)[26]。不僅如此，其中的黃芪多糖還具有免疫調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)證明，黃芪多糖能提高小鼠外周血中NK 細(xì)胞的活性[28]。在免疫反應(yīng)過(guò)程中，黃芪多糖可活化腫瘤患者體內(nèi)的B 細(xì)胞與T 細(xì)胞，提高二者的分化，增強(qiáng)機(jī)體免疫[29]。而這些均為黃芪顆粒治療糖尿病腎病提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

在此次Meta 分析的文獻(xiàn)中，納入的9 篇文獻(xiàn)有1 篇質(zhì)量為3 分，其余均為2 分，考慮文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且均為小樣本RCT（9 個(gè)試驗(yàn)共617 例DKD病例），加之所有的試驗(yàn)均未詳細(xì)描述隨機(jī)方案及分配隱藏的方法，這使得所獲得的結(jié)果具有高度選擇性偏倚的可能；同時(shí)由于各中心所選著的測(cè)量?jī)x器標(biāo)準(zhǔn)不一，治療劑量及治療周期不一，故納入的文獻(xiàn)可能有測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)黃芪顆粒治療DKD 在總有效率、UP、UAER、BUN、mALB、Scr 均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且療效均優(yōu)于對(duì)照組。在控制HbA1c 方面，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療效果相同。從Scr 的漏斗圖可以看出，所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚可能性相對(duì)較小。

此次黃芪顆粒治療DKD 的Meta 分析缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且研究方法不完善、用藥劑量及療程不統(tǒng)一，因此僅依靠納入的文獻(xiàn)去評(píng)判黃芪顆粒治療DKD 的有效性及安全性還存在一定的局限性。本研究納入的試驗(yàn)，多數(shù)未進(jìn)行隨機(jī)分組，也未實(shí)施盲法，故而使得試驗(yàn)研究存在選擇性偏倚的可能。故而，筆者建議在今后的試驗(yàn)中，進(jìn)一步增加多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，完善病例的追蹤隨訪，以排除選擇偏倚、發(fā)表偏倚可能。同時(shí)，治療劑量及治療周期規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，以排除測(cè)量偏倚的可能，進(jìn)而使研究獲取肯定性的結(jié)論。