劉文革 李萍萍 廖武

在視網(wǎng)膜血管疾病中，視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）的患病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變，是視力喪失的主要原因，全球約有1 600 萬人受到影響[1]。眾所周知，RVO 會導(dǎo)致視網(wǎng)膜少灌注、視網(wǎng)膜缺血和缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的 釋放[2]。VEGF 水平升高引起視網(wǎng)膜血管屏障破裂，引發(fā)血管通透性增加和黃斑水腫（macular edema，ME）的形成[3]。ME 是RVO 的一種視力限制性并發(fā)癥，ME 的發(fā)展是所有形式RVO 中視力損害最主要的原因[1]。盡管部分RVO 誘導(dǎo)的ME 隨著時間的推移會自發(fā)消退，即使在這種情況下，ME 引起的長時間缺氧也可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。玻璃體腔內(nèi)注射VEGF 抑制劑是醫(yī)治RVO 和ME 并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)手段[4]。研究指出，通過玻璃體腔內(nèi)注射VEGF 抑制劑，中和VEGF 可有效治療該并發(fā)癥[5]，抗VEGF 藥物減弱視網(wǎng)膜血管通透性，導(dǎo)致ME 的吸收。雷珠單抗與阿柏西普是其中最重要也是常用的抗VEGF 藥物。目前臨床對兩者治療RVO 患者效果的比較研究較少，因此本研究旨在比較使用雷珠單抗和阿柏西普治療RVO 的效果，為臨床用藥給予參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 年1 月1 日-10 月31 日就診于汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院的60 例RVO 繼發(fā)ME 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18 歲，隨訪期超過6 個月；（2）光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）黃斑中心區(qū)厚度大于275 μm，ME 厚度大于300 μm，對照標(biāo)準(zhǔn)化早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究圖表（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS），最 佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）評分大于24 分且小于79 分；（3）癥狀在3 個月內(nèi)出現(xiàn)，無既往眼科手術(shù)史；（4）在隨訪期間有高質(zhì)量圖像（質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過7 分）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血壓控制不良（隨機收縮壓超過200 mmHg）、糖尿?。ㄌ腔t蛋白超過10.0%）、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、心臟驟停，處于妊娠期或哺乳期；（2）葡萄膜炎、未控制青光眼、玻璃體出血，玻璃體黃斑牽引、黃斑區(qū)纖維血管增生的任何證據(jù)；（3）有眼內(nèi)感染或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镉羞^敏史。根據(jù)給藥方法將患者分為雷珠單抗組和阿柏西普組，各30 例。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 雷珠單抗組接受玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液，阿柏西普組采用阿柏西普注射液。雷珠單抗[生產(chǎn)廠家：Novartis pharma Schweiz AG，注冊證號：國藥準(zhǔn)字SJ20170003，規(guī)格：0.2 mL（10 mg/mL）]；阿柏西普[生產(chǎn)廠家：德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH &CO.KG，批準(zhǔn)文號：注冊證號S20180010，規(guī)格：40 mg/mL，0.1 mL/瓶]。所有玻璃體腔內(nèi)注射均在手術(shù)室無菌條件下進行，注射后局部滴注抗生素，并常規(guī)使用外用抗生素滴眼液5 d。玻璃體腔內(nèi)注射每月給藥一次，0.05 mL/次，治療3 個月，兩次注射間隔（30±7）d。3 個月給藥結(jié)束后對使用藥物的治療效果進行隨訪，如果在后續(xù)光學(xué)相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）中黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT）不變或惡化，則根據(jù)臨床情況重復(fù)注射。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在給藥前、3 個月的給藥結(jié)束后的第1、3、6 個月對患者進行全面眼科檢查，包括LogMAR BCVA、CMT、淺層毛細(xì)血管叢（superficial capillary plexus，SCP）和深部毛細(xì)血管叢（deep capillary plexus，DCP）的黃斑毛細(xì)血管密度，由儀器自動生成。統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較兩組額外注射情況。此外，每月測定血壓、脈搏和體重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用X2檢驗；不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較采用Fisher 精確檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組LogMAR BCVA、CMT 比較 兩組基線LogMAR BCVA、CMT 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與基線值相比，兩組治療后1、3、6 個月的LogMAR BCVA、CMT 均下降，且阿柏西普組LogMAR BCVA 均較雷珠單抗組低（P＜0.05）。兩組治療后1 個月的CMT 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但治療后3、6 個月，阿柏西普組CMT均低于雷珠單抗組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組LogMAR BCVA、CMT比較（）

表2 兩組LogMAR BCVA、CMT比較（）

表2（續(xù)）

2.3 兩組視網(wǎng)膜灌注水平比較 兩組基線SCP 和DCP 黃斑毛細(xì)血管密度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1、3、6 個月，兩組SCP 和DCP黃斑區(qū)毛細(xì)血管密度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組視網(wǎng)膜灌注水平比較[%，（）]

表3 兩組視網(wǎng)膜灌注水平比較[%，（）]

表3（續(xù)）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未發(fā)生視網(wǎng)膜脫落，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.706），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組藥物注射次數(shù)比較 雷珠單抗組6 個月內(nèi)有23 例進行了額外注射，其藥物的額外平均注射次數(shù)為（2.83±1.01）次，阿柏西普組有18 例進行了額外注射，其額外平均注射次數(shù)為（2.07±0.79）次。阿柏西普組平均注射次數(shù)少于雷珠單抗組（t=2.706，P=0.010）。

3 討論

近年來，隨著ME 的發(fā)病機制變得越來越清楚，玻璃體腔內(nèi)藥物治療方案變得越來越重要?？寡軆?nèi)皮生長因子眼內(nèi)注射已被證明是一種新的有前途的治療方式，是目前治療RVO 引起ME 的一線方案。阿柏西普和雷珠單抗是臨床常見的VEGF 抑制劑，這兩種藥物均已被證實能明顯改善患者視力并緩解CMT[6-8]。但針對兩者治療效果差異的研究較少。阿柏西普和雷珠單抗在分子結(jié)構(gòu)和作用方式上存在顯著差異，這可能導(dǎo)致阿柏西普治療RVO 效果較雷珠單抗更好。雷珠單抗是一種不含F(xiàn)c 部分的抗體片段，它只針對性地與血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的所有亞型結(jié)合調(diào)節(jié)其濃度[2]。阿柏西普是由VEGF 的兩種受體上的兩個結(jié)構(gòu)域與人免疫球蛋白G1 的Fc 結(jié)構(gòu)域融合后形成[9]。阿柏西普可以下調(diào)VEGF-A、血管內(nèi)皮生長因子B（VEGF-B）及胎盤生長因子，對病理性血管生成具有協(xié)同作用。研究證實，給予ME 患者玻璃體腔注射阿柏西普可降低眼內(nèi)VEGF 水平[1]。相較于雷珠單抗，阿柏西普作為VEGF 抑制劑具有更多的作用位點，針對VEGF 具有更高的親和力，且在體內(nèi)表現(xiàn)出更長的半衰期，能提供更好的抑制作用[10]，這對于RVO患者尤其重要，有更好水平的VEGF。更有研究提出，阿柏西普可以治療一些對其他抗VEGF 藥物效果不佳的RVO 患者，并取得更好的療效[11-12]。但一項隨機臨床試驗表明，雷珠單抗治療RVO 并不劣于阿柏西普[13]。因此該結(jié)論尚存在一定的爭議。

從本研究可以看到在治療RVO 引起的ME 患者時，根據(jù)基線檢查到隨訪6 個月時BCVA 的變化，證明兩種藥物均能有效改善視力。兩組治療后1、3、6 個月平均BCVA 及CMT 值均顯著改善，這與其他研究中發(fā)現(xiàn)的視力結(jié)果一致[14]。本研究還發(fā)現(xiàn)，阿柏西普組在治療后1、3、6 個月的BCVA 改善情況均優(yōu)于雷珠單抗組，說明在常規(guī)臨床實踐中接受阿柏西普或雷珠單抗治療RVO 在視力和黃斑厚度減少方面均有重大改進，但接受阿柏西普的患者在治療后有更大的視覺增益。此外，在隨訪的6 個月期間，阿柏西普用藥組的額外注射次數(shù)較雷珠單抗組更少，可以在一定程度上減輕治療負(fù)擔(dān)，這一結(jié)論與先前的研究類似[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗組發(fā)生5 例一般不良反應(yīng)，阿柏西普組發(fā)生3 例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

有研究已經(jīng)證明DCP 是血管變化的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)域的灌注減少及新生血管的生成顯著影響視覺預(yù)后[15]。如之前的研究所示，在RVO 區(qū)，SCP 和DCP 的密度降低，反映了受影響區(qū)域視網(wǎng)膜低灌注的缺血過程[16]。本研究中，抗VEGF 治療后，病眼RVO 區(qū)的SCP 和DCP 密度持續(xù)保持較低水平。這些發(fā)現(xiàn)與之前關(guān)于抗VEGF 治療的研究一致[17-18]。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是，雖然黃斑水腫消退，BCVA 顯著改善，但在隨訪期結(jié)束時，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管缺血性損傷尚未恢復(fù)，因此不能恢復(fù)灌注[19]。

本研究仍有一些局限性，由于嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致樣本量很小。還應(yīng)該進行更多臨床樣本的進一步探索，研究改善這種血管狀況的新策略也是必要的。

綜上所述，阿柏西普較雷珠單抗能更有效改善RVO 繼發(fā)黃斑水腫患者的BCAV 和CMT，可以減少治療負(fù)擔(dān)，安全有效。