陳偉英， 于海波， 劉佳， 吳曉雄， 張金煥， 李芷嫻， 李子晗

（1.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006）

失眠癥是一種常見的睡眠障礙，容易導(dǎo)致精神和軀體兩方面的異常[1]。研究[2]報(bào)道，我國(guó)有35%的人存在急性或慢性失眠，其發(fā)病率為10%～20%；該病易伴發(fā)抑郁障礙，兩者呈正相關(guān)關(guān)系，表明失眠癥易導(dǎo)致抑郁障礙，抑郁障礙則會(huì)延長(zhǎng)失眠癥的康復(fù)時(shí)間。因此，對(duì)于伴有抑郁障礙的失眠癥患者應(yīng)從失眠與抑郁兩方面開展治療。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)本病常用的治療方法是采用西藥治療，但該法副作用較大，長(zhǎng)時(shí)間服用可能會(huì)出現(xiàn)成癮、嗜睡、健忘等現(xiàn)象；而且其治療效果亦不理想，難以控制或改善病情[3]。針刺作為常用的中醫(yī)治療手段，操作簡(jiǎn)便、起效快、副作用小，臨床應(yīng)用效果好，較易于被患者接受[4]。目前，關(guān)于以常規(guī)西藥作為對(duì)照的針刺治療失眠癥伴抑郁障礙的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）較多，但檢索未發(fā)現(xiàn)有失眠癥伴抑郁障礙的Meta 分析文獻(xiàn)。為客觀評(píng)價(jià)針刺法改善睡眠及抗抑郁的療效，本研究采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)檢索到的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta 分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的文獻(xiàn)需同時(shí)滿足：（1）公開發(fā)表的針刺治療失眠癥伴抑郁障礙的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)組采用針刺治療（具體針?lè)ā⑦x穴種類不限），對(duì)照組采用西藥治療（具體種類不限）。（2）RCT 中的研究對(duì)象為同時(shí)診斷為失眠癥和抑郁障礙的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版、《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版（DSM-VTR）或《國(guó)際疾病和相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》第10 版（ICD-10），同時(shí)，符合漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分≥18 分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分≥6分，或滿足研究者制定的相應(yīng)的其他標(biāo)準(zhǔn)。（3）結(jié)局指標(biāo)明確，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分、抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分等。（4）對(duì)病例來(lái)源、病程、性別、年齡無(wú)限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)性文獻(xiàn)；（2）對(duì)研究設(shè)計(jì)類型和研究對(duì)象以及干預(yù)措施未進(jìn)行詳細(xì)描述的文獻(xiàn)；（3）綜述性文獻(xiàn)；（4）Meta分析類文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

由2名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、美國(guó)生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（Embase）、 國(guó) 際 循 證 醫(yī) 學(xué) 圖 書 館（Cochrane Library）等各大數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索語(yǔ)言為中文和英文；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)至2021 年2 月；中文檢索詞為“針刺”“針灸”“失眠癥”“睡眠障礙”“抑郁癥”“抑郁障礙”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文 檢 索 詞 為 “acupuncture”“sleep disorders”“randomized”“depressive disorder”。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由至少2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，必要時(shí)需要第3名評(píng)價(jià)員。提取資料包含：①納入文獻(xiàn)基本情況：第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本含量（試驗(yàn)組和對(duì)照組的例數(shù)）；②研究特征：試驗(yàn)組措施、對(duì)照組措施、療程、隨機(jī)情況；③結(jié)局指標(biāo)：治療前后PSQI、HAMD、SDS得分。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用RevMan 5.3 進(jìn)行異質(zhì)性和偏倚的處理。每篇RCT質(zhì)量的評(píng)價(jià)均由2位評(píng)價(jià)員按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.2 版質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，若有分歧，則由第3位評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)上述6條采用低度偏倚（low risk）、高度偏倚（high risk）和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定（unclear risk）的評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan 5.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用統(tǒng)計(jì)量法的方式對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)：若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由于本研究納入試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)均屬連續(xù)性變量，故采用均值及標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算其95%的可信區(qū)間（CI），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究特征

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)331篇，最終納入15項(xiàng)研究，合計(jì)1 161例失眠癥伴抑郁障礙患者，其中，試驗(yàn)組581例，對(duì)照組580例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

按照檢索策略，初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)331 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)57 篇，初步閱讀文獻(xiàn)題目及摘要后，排除259 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及干預(yù)措施不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入符合本研究的文獻(xiàn)15篇[4-18]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 針刺法治療失眠癥伴抑郁障礙納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the included literature of acupuncture therapy for the treatment of insomnia complicated with depression （）

表1 針刺法治療失眠癥伴抑郁障礙納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the included literature of acupuncture therapy for the treatment of insomnia complicated with depression （）

注：①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分；③抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分

針刺組西藥組納入研究療程 結(jié)局指標(biāo)宋琪2007[4]任爽2017[5]何琪2018[6]劉偉華2009[7]周秀芳2020[8]例數(shù)/例60 30 33 30 40年齡/歲52.20±21.46 56.8±9.14 45.38±12.12-38.5±8.6男/女-11/19 16/16-12/28治療方法毫針針刺毫針針刺毫針針刺毫針針刺毫針針刺針刺頻率5次/周5次/周7次/周6次/周6次/周例數(shù)/例60 29 33 30 40年齡/歲52.20±21.46 56.2±8.69 45.25±12.44-39.5±8.2男/女-11/18 15/17-16/24 4周4周6周3周6周①①③①③①③①②姜喜鳳2020[9]王群松2015[10]邢華2017[11]林藝如2020[12]羅文政2010[13]葉國(guó)傳2014[14]32 35 57 30 35 40 40.77±5.64 45.8±6.8 44.5±5.0 38.1±10.3 51.3±14.4 23 ～75 17/15 17/18 25/32 14/16 10/23 9/31毫針針刺毫針針刺毫針針刺毫針針刺毫針針刺毫針針刺32 37 57 30 35 40 40.38±5.14 44.7±5.1 43.7±4.6 40.2±9.1 50.0±17.3 18 ～72 16/16 18/19 29/28 16/14 11/21 12/28藥物佐匹克隆右佐匹克隆鹽酸帕羅西汀氯硝西泮鹽酸帕羅西汀+奧氮平氯硝西泮米氮平艾司唑侖草酸艾司西酞普蘭曲唑酮米氮平用量及頻次7.5 mg， 2 ～ 4次/周1～3 mg，1次/d 20 mg，1次/d 1 mg，2 ～ 4次/周20 mg+10 mg，1次/d 1 mg，2 ～ 4次/周15 ～ 30 mg，1次/d 1 ～ 2 mg，1次/d 10 mg，1次/d 50 ～ 150 mg，1次/d 20 mg，1次/d 3周4周20 d 4周4周3個(gè)月②①②①②③①②①②①②尤斌2017[15]李雅娟2016[16]40 34 39.51±3.56 45.87±3.56 16/24 20/14毫針針刺毫針針刺39 34 39.47±3.58 46.98±3.97 15/24 28/16 3周4周②①②王茉蕾2017[17]雒仁國(guó)2018[18]①②②45 40 41.5±4.6 39.47±3.58 11/34 16/24毫針針刺毫針針刺6次/周6次/周6次/周5次/周6次/周隔日1次或7次/周6次/周第1周7次，后隔日1次隔日1次6次/周45 39 39.1±5.2 39.51±3.56 13/24 15/24氯硝西泮舒樂(lè)安定+谷維素米氮平氯硝西泮2 mg，2 ～ 4次/周2 mg，2 ～ 4次/周 +20 mg，3次/d 20 mg，1次/d 2 mg，1～3次/d 3個(gè)月3周

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的15項(xiàng)研究中，在隨機(jī)方法方面，有7項(xiàng)研究[5-11]采用隨機(jī)數(shù)字表方法，3 項(xiàng)研究[4，12-13]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)序列法分組，剩余5 項(xiàng)研究[14-18]沒(méi)有報(bào)道隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；所有研究均未報(bào)道盲法及分配方案隱藏情況；有5項(xiàng)研究[4-5，8，12-13]報(bào)道了患者的脫落情況；15 篇文獻(xiàn)均未提及其他偏倚的可能性和盲法，所有文獻(xiàn)均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果。結(jié)果見圖2。

圖2 針刺法治療失眠癥伴抑郁障礙文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Risk assessment of biases in acupuncture therapy for the treatment of insomnia complicated with depression

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 PSQI評(píng)分

在 納 入 的 15 項(xiàng) 研 究 中 ， 共 有 11 項(xiàng) 研究[5-8，10-14，16-17]采用患者治療后 PSQI 總積分作為臨床療效指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，其中，試驗(yàn)組400 例，對(duì)照組401 例。其中，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2= 139.26，df=10，I2=93%，I2＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺治療失眠癥伴抑郁障礙后的PSQI 評(píng)分低于西藥治療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-0.52，95%CI（-0.79，-0.25），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖3。

圖3 針刺法治療失眠癥伴抑郁障礙文獻(xiàn)的PSQI評(píng)分森林圖Figure 3 Forest map of PSQI scores of acupuncture therapy for the treatment of insomnia complicated with depression

2.4.2 HAMD評(píng)分

在納入的15項(xiàng)研究中，共有10項(xiàng)研究[8-17]采用患者治療后HAMD 總積分作為臨床療效指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，其中，試驗(yàn)組363 例，對(duì)照組365 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，異質(zhì)性較高，Chi2=492.86，df = 9，I2= 98%，I2＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺治療失眠癥伴抑郁障礙后的HAMD 評(píng)分低于西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-2.28，95%CI（-2.51，-2.04，P＜0.000 01]。結(jié)果見圖4。

圖4 針刺法治療失眠癥伴抑郁障礙文獻(xiàn)的HAMD評(píng)分森林圖Figure 4 Forest map of HAMD score of acupuncture therapy for the treatment of insomnia complicated with depression

2.4.3 SDS評(píng)分

在納入的15項(xiàng)研究中，共有4項(xiàng)研究[5-7，11]采用患者治療后SDS 總積分作為臨床療效指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，其中，試驗(yàn)組149 例，對(duì)照組146 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示異質(zhì)性較高，Chi2= 26.50，df=3，I2=89%，I2＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺治療失眠癥伴抑郁障礙后的SDS 評(píng)分低于西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-0.34，95%CI（-0.57，-0.10），P＜0.000 01]，結(jié)果見圖5。

圖5 針刺法治療失眠癥伴抑郁障礙文獻(xiàn)的SDS評(píng)分森林圖Figure 5 Forest map of SDS scores of acupuncture therapy for the treatment of insomnia complicated with depression

2.4.4 安全性評(píng)價(jià)

納入的 15 篇文獻(xiàn)中，有 3 項(xiàng)研究[6，14，17]提及未出現(xiàn)嗜睡、口干、眩暈、疲乏等不良反應(yīng)；有7項(xiàng)研究[5，7，9，11，15-16，18]未提及針刺組出現(xiàn)不良反應(yīng)；有 1 項(xiàng)研究[12]提及出現(xiàn)暈針?lè)磻?yīng)，取針后患者的暈針?lè)磻?yīng)消失；有 3 項(xiàng)研究[10，13，17]報(bào)道不良反應(yīng)方面針刺組明顯小于西藥對(duì)照組；有1 項(xiàng)研究[8]提及針刺組不良反應(yīng)例數(shù)少于對(duì)照組。研究結(jié)果表明，針刺治療失眠伴抑郁障礙安全性較高，無(wú)明顯毒副作用。

3 討論

失眠癥伴抑郁障礙在中醫(yī)中并無(wú)具體病名，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)，失眠癥當(dāng)歸屬于中醫(yī)的神志病范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有記載，稱其為“目不暝”“不寐”“不能臥”“不得眠”等。本病病因雖多，但其病理變化，總屬陰盛陽(yáng)衰，陰陽(yáng)失交。一為陰虛不能納陽(yáng)，一為陽(yáng)盛不得入陰。而抑郁障礙屬于情志類疾病的范疇，與“臟躁”“郁證”“百合病”“癲證”等疾病吻合，其病機(jī)多為情志不舒，氣機(jī)瘀滯，這種狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步加重陰陽(yáng)失衡從而引起失眠的加重，二者相互影響，形成惡行循環(huán)，早在《靈樞節(jié)注類》中便有提到：“以思慮情欲而傷臟，其精神有所之之處，執(zhí)著不釋，故臥不得安”。失眠伴發(fā)抑郁其病位主要在腦，與心、肝膽、脾胃、腎密切相關(guān)，基本病因病機(jī)可歸納為腦神失常，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，因此，在臨床治療中以調(diào)節(jié)臟腑氣血，平衡陰陽(yáng)為主，多選取督脈、膀胱經(jīng)、肝經(jīng)及脾經(jīng)上的腧穴[19]。

近年來(lái)，關(guān)于針刺改善失眠癥伴抑郁障礙有大量研究，其機(jī)制與多個(gè)作用機(jī)理和過(guò)程有關(guān)，是多系統(tǒng)、多途徑、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)，通過(guò)調(diào)節(jié)患者情緒、認(rèn)知腦區(qū)功能活動(dòng)及功能腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接、規(guī)律大腦的興奮與抑制活動(dòng)從而改善失眠及抑郁狀態(tài)[20-21]。其改善失眠癥的機(jī)理主要是通過(guò)改善中縫核、藍(lán)斑等腦部區(qū)域的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、性激素、白細(xì)胞介素等多種物質(zhì)來(lái)影響大腦功能進(jìn)而調(diào)節(jié)睡眠[22-23]。針刺治療抑郁障礙的機(jī)理則有調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[24]、改善神經(jīng)內(nèi)分泌免疫[25]、影響海馬遞質(zhì)及神經(jīng)元[26]。除此之外，在針刺治療過(guò)程中醫(yī)者會(huì)與患者有一個(gè)良性溝通的過(guò)程，這有助于建立醫(yī)患之間的信任，對(duì)恢復(fù)患者治療信心及緩解癥狀均具有較好的臨床效果[27]。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，針刺療法治療失眠伴抑郁障礙的臨床有效率及改善總PSQI 積分、改善HAMD 評(píng)分與SDS 評(píng)分等方面均優(yōu)于西藥對(duì)照組；針刺療法治療失眠伴抑郁障礙的不良反應(yīng)少于西藥組，這說(shuō)明了針刺療法安全性高，無(wú)明顯毒副作用。但針刺治療失眠癥伴抑郁障礙尚存在一定的局限性。首先，雖然納入的文獻(xiàn)均符合研究要求，但方法學(xué)質(zhì)量參差不齊，本次納入的文獻(xiàn)均為小樣本研究，且均未報(bào)道盲法及分配方案隱藏情況，納入研究的整體質(zhì)量不高，因此，在一定程度上，對(duì)本研究的真實(shí)性與可靠性造成了一定的影響；其次，受納入文獻(xiàn)的限制，本研究未對(duì)針刺法在不同時(shí)間治療下的臨床效果進(jìn)行分析、未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行隨訪，故臨床療效的進(jìn)一步評(píng)價(jià)可能受到影響；最后，受檢索資源的限制，部分灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取，故潛在的發(fā)表偏倚無(wú)法排除。因此，今后在臨床試驗(yàn)方面應(yīng)充分克服目前存在的局限，研究中注重提高針灸治療療效研究的方法學(xué)質(zhì)量，遵守CONSORT 標(biāo)準(zhǔn)[28]，進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。本研究為今后更深入的研究奠定了一定的基礎(chǔ)，為臨床應(yīng)用提供了新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。