趙亞男 張莉 宋靜 巫雪飛 李長生

間質(zhì)性肺炎是一種進(jìn)行性下呼吸道疾病，臨床表現(xiàn)以肺實(shí)質(zhì)炎癥、纖維化為主，發(fā)病率逐年增高，男性患者多見于女性，起病多隱蔽，目前病因不明，可能與有毒氣體、粉塵、環(huán)境污染、化療藥物的應(yīng)用及免疫系統(tǒng)病變等因素有關(guān)[1-2]。臨床上常見的癥狀有氣促、咳嗽、心率增快、四肢末端發(fā)紺、血沉升高、血氧分壓下降等。近年來，由于對間質(zhì)性肺炎的影像學(xué)和病理學(xué)研究的不斷發(fā)展，對于間質(zhì)性肺炎病因的研究不斷深入，其藥物治療也取得了一定進(jìn)展，但藥物治療效果仍不十分理想[3]。尼達(dá)尼布（Nintedanib）是一種強(qiáng)效的多重酪氨酸激酶受體抑制劑，抑制涉及纖維化發(fā)病機(jī)制的多種信號傳導(dǎo)受體，因其具備優(yōu)秀的抗纖維化特性及安全性，常被用于抗肺纖維化治療[4]。但目前我國臨床上對于尼達(dá)尼布治療間質(zhì)性肺炎的研究較少，基于此，本文就尼達(dá)尼布聯(lián)合醋酸潑尼松片治療間質(zhì)性肺炎的臨床療效及安全性開展分析探討，為臨床治療效果及治療藥物研究提供借鑒價值，現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院在2019 年2 月-2021 年1 月收住院的160 例間質(zhì)性肺炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合2016 年中華結(jié)核和呼吸雜志發(fā)布的間質(zhì)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）在入組前2 個月內(nèi)未接受過免疫抑制劑等與該病相關(guān)的藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺部感染；（2）患先天性免疫缺陷疾病、先天性心臟??；（3）惡性腫瘤病史；（4）重要器官功能嚴(yán)重不全及精神疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為比較組與試驗(yàn)組，各80 例。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核后批準(zhǔn)。所有患者均對本次研究知情同意。

1.2 方法 比較組使用醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021900，規(guī)格：5 mg/片）口服，2 片/次，3 次/d，持續(xù)治療12 周。

試驗(yàn)組在比較組基礎(chǔ)上給予乙磺酸尼達(dá)尼布膠囊（生產(chǎn)廠家：Catalent Germany Eberbach GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20170354，規(guī)格：150 mg/粒），每次150 mg，每日2 次，口服，持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）癥狀改善情況：記錄患者發(fā)熱、咳嗽、氣促、肺部濕啰音消失時間。（2）血清炎癥因子變化：分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血液3 mL，采用放射免疫學(xué)分析法測定降鈣素原（PCT），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、免疫球蛋白E（IgE）。（3）肺功能指標(biāo)變化：測量患者治療前后的第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）。（4）記錄兩組不良反應(yīng)，包括腹瀉、出血、食欲缺乏等。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[6]《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》，將治療成效分為（1）顯效：患者呼吸困難，干咳癥狀顯著緩解，濕啰音顯著減少，胸部X 線檢查明顯改善；（2）有效：患者呼吸困難，干咳癥狀有所緩解，濕啰音有所減少，胸部X 線檢查有所改善；（3）無效：上述癥狀和檢查未改善或者加重。總有效=顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 收集數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法比較。在所有檢驗(yàn)中，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 比較組中男46 例、女34 例；年齡30～78 歲，平均（55.51±6.29）歲；病程4～11 d，平均（6.12±1.67）d。試驗(yàn)組中男41 例、女39 例；年齡31～74 歲，平均（55.54±5.16）歲；病程3～10 d，平均（6.03±1.70）d。兩組患者一般資料經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 試驗(yàn)組治療總有效率明顯高于比較組（χ2=9.014，P=0.002），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組癥狀改善情況比較 試驗(yàn)組發(fā)熱、咳嗽、氣促、肺部濕啰音消失時間均明顯短于比較組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀改善情況比較[d，（）]

表2 兩組癥狀改善情況比較[d，（）]

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子變化比較 治療前，兩組TNF-α、PCT、IgE 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組炎癥因子均有所下降，且試驗(yàn)組炎癥因子下降水平均明顯低于比較組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化比較（）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化比較（）

表3 （續(xù)）

2.5 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1、FVC、PEF 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組肺功能指標(biāo)水平均有所提高，且試驗(yàn)組肺功能指標(biāo)水平均明顯高于比較組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于比較組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.105，P=0.146），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

間質(zhì)性肺炎是一種由病毒包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、麻疹病毒等導(dǎo)致的肺部炎癥性疾病[7]，包括肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎、肺纖維化等基礎(chǔ)病理變化。其主要表現(xiàn)為活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、低氧血癥、肺彌散功能障礙等臨床實(shí)體，包括特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、急性間質(zhì)性肺炎、無塵性肺炎等多種類型[8-9]。間質(zhì)性肺炎是一種由多種因素致使通氣功能紊亂所導(dǎo)致的肺部炎癥性疾病，因肺循環(huán)衰竭、氣體交換堵塞等使得患者的身體器官發(fā)生損傷，從而造成死亡[10-11]。近幾年，間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率有逐年增加的趨勢，起病較隱匿，男性患者多于女性。目前，對此病的治療還沒有很好的方法，臨床上主要是通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)，保持體內(nèi)的氧化平衡，從而達(dá)到減輕患者的癥狀，但是治療效果尚不理想。而尼達(dá)尼布可以通過抑制細(xì)胞因子的釋放，從而降低患者肺纖維化時的炎癥細(xì)胞浸潤，來進(jìn)一步提高患者的預(yù)后[12-13]。

在本次研究中，試驗(yàn)組治療總有效率為96.25%，明顯高于比較組（P＜0.05）。提示尼達(dá)尼布聯(lián)合醋酸潑尼松片治療間質(zhì)性肺炎效果更佳。在侯艷等[14]研究中也提出，潑尼松治療間質(zhì)性肺炎且具有良好的效果。分析其原因，可能是尼達(dá)尼布聯(lián)合醋酸潑尼松片對間質(zhì)性肺炎患者肺組織的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）均有明顯的抑制作用，并可降低由TGF 誘發(fā)的膠原沉積。且尼達(dá)尼布對PDGF-BB 誘導(dǎo)的PDGF 受體的磷酸化有明顯的抑制作用，并對成纖維細(xì)胞的生長有同等抑制效果。尼達(dá)尼布還能抑制三種細(xì)胞的增生，包括內(nèi)皮細(xì)胞、外周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，這些細(xì)胞能促進(jìn)肺內(nèi)的血管新生，從而降低了患者肺部纖維組織的形成，有效提高治療效果[15-16]。而醋酸潑尼松作為常規(guī)的糖皮質(zhì)激素，能夠降低細(xì)胞核因子κB 的活性，防止細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)免疫抑制作用[17]。此外本研究顯示，試驗(yàn)組臨床癥狀改善時間均優(yōu)于比較組（P＜0.05）。間質(zhì)性肺炎主要表現(xiàn)為呼吸頻率加快、咳嗽、心率加快、四肢末端發(fā)紺、血沉升高、血氧分壓下降等[18]。尼達(dá)尼布聯(lián)合醋酸潑尼松片都具有良好的溶解性，清除自由基，提高機(jī)體的抗氧化能力，抑制炎癥細(xì)胞因子、趨化因子等，從而改善特發(fā)性肺纖維化所致的氧化、抗氧化平衡，緩解患者心率加快，四肢末端發(fā)紺等癥狀，進(jìn)而達(dá)到良好的治療效果。另外，治療后，兩組炎癥因子均有所下降，且試驗(yàn)組炎癥因子下降水平均明顯低于比較組（P＜0.05）。史秋香等[19]研究中提出，尼達(dá)尼布能抑制肺纖維化的形成和發(fā)展，能抑制炎癥介質(zhì)釋放、纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞的遷移和分化，并能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉淀。另外醋酸潑尼松片能抑制肺血管細(xì)胞，抑制炎癥，對肺泡周邊的細(xì)胞有消炎的效果，減輕炎癥反應(yīng)進(jìn)而緩解臨床癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組肺功能指標(biāo)均有所提高，且試驗(yàn)組肺功能指標(biāo)水平均明顯高于比較組（P＜0.05）。間質(zhì)性肺炎的纖維化病理主要表現(xiàn)為少量的成纖維細(xì)胞和大量的膠原蛋白[20]。尼達(dá)尼布聯(lián)合醋酸潑尼松片能抑制肺纖維化后的脯氨酸羥化酶活力，降低羥脯氨酸的產(chǎn)生，抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的轉(zhuǎn)錄，降低肺膠原蛋白的含量，抑制肺纖維細(xì)胞的分化和增殖，延緩肺纖維化的發(fā)生，從而提高肺功能指標(biāo)。除此之外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異（P＞0.05）。說明雖有不良反應(yīng)，但大多數(shù)患者對藥物的耐受良好，不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，藥物反應(yīng)良好，安全性較高。

綜上所述，尼達(dá)尼布聯(lián)合醋酸潑尼松片治療間質(zhì)性肺炎的臨床效果確切，有助于抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善肺功能及臨床癥狀，臨床推廣價值較高。