張希鈴 王新康

心率變異性(heart rate variability,HRV)是指逐搏心跳周期之間差異的變化情況。HRV 是通過機(jī)器計(jì)算分析而得出的一個(gè)常被用作反映自主神經(jīng)張力的指標(biāo),當(dāng)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)HRV 減小,副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)HRV 增大[1]。研究發(fā)現(xiàn),許多疾病都伴隨著自主神經(jīng)功能的損傷,而自主神經(jīng)平衡失調(diào)又易誘發(fā)心律失常,導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生,故監(jiān)測并保護(hù)自主神經(jīng)功能是臨床的一大治療要點(diǎn)。HRV 作為評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的無創(chuàng)性指標(biāo),因其容易獲得且應(yīng)用潛力較大的特點(diǎn)在臨床廣泛應(yīng)用。

HRV 分析目前采用的方法可分為線性分析方法和非線性分析方法。線性分析方法又分為時(shí)域分析和頻域分析。時(shí)域分析對(duì)采集到的RR 間期,按時(shí)間順序或心搏順序排列進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)或幾何學(xué)分析,常用的長程(24 h)分析相關(guān)參數(shù)[1-2]主要包括,①SDNN:全部正常竇性心搏(normal-to-normal,NN)間期的標(biāo)準(zhǔn)差,提示交感神經(jīng)活躍程度,正常值為(141±39)ms,數(shù)值降低提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng),機(jī)體對(duì)外界環(huán)境變化的適應(yīng)能力減弱。②SDANN:每5 min 正常NN 間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差,用于評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng),正常值為(127±35)ms。③rMSSD:相鄰NN 間期之差的均方根,反映迷走神經(jīng)活躍程度,正常值為(27±12)ms。④pNN50:相差＞50 ms 的相鄰NN 間期數(shù)占NN 間期總數(shù)的百分比,數(shù)值越低說明迷走神經(jīng)活性越低。頻域分析采用數(shù)學(xué)變換的方法將RR 間期的時(shí)間序列信號(hào)變換到頻率域上,形成頻譜曲線,分為短程(5 min)分析和長程(24 h)分析。HRV 頻域分析指標(biāo)[1-2]包括,①總功率(total power,TP)(≤0.4 Hz):反映交感神經(jīng)系統(tǒng)的整體活性,評(píng)估自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力。②高頻(high frequency,HF)(0.15～0.40 Hz):評(píng)價(jià)迷走神經(jīng)功能的良好指標(biāo),受呼吸深度影響。③低頻(low frequency,LF)(0.04～0.15 Hz):由交感-迷走神經(jīng)系統(tǒng)共同控制,有研究認(rèn)為其受交感神經(jīng)的影響,可作為反映心臟交感神經(jīng)活性的可靠指標(biāo),受血管壓力調(diào)節(jié)反射的影響。④極低頻(very low frequency,VLF)(0.003～0.040 Hz)。⑤超低頻(ultralow frequency,ULF)(≤0.003 Hz)。⑥LF/HF:反映交感-迷走神經(jīng)張力平衡變化的指標(biāo)[1-2]。HRV 的非線性參數(shù)有相圖(散點(diǎn)圖)及定量描述混沌的參數(shù)分維數(shù)、李雅普諾夫指數(shù)、測度熵、復(fù)雜度、預(yù)測度[1]。HRV 在多種心血管疾病中展現(xiàn)出了良好的診斷、篩查、評(píng)估預(yù)后等能力。本文主要闡述HRV 在心力衰竭(簡稱心衰)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)、高血壓、心律失常、心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)以及新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)相關(guān)心肌損傷中的應(yīng)用,旨在梳理近年來HRV 在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展,分析其研究趨勢,提出未來展望。

1 HRV 在心衰患者中的臨床應(yīng)用

交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制長期以來一直被認(rèn)為是心衰的病理生理機(jī)制,通過β 受體阻滯劑抑制心臟交感神經(jīng)的過度激活,會(huì)對(duì)疾病的病程產(chǎn)生有利影響,許多心衰治療藥物或設(shè)備是通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)達(dá)到治療目的的,一些研究發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定、沙庫巴曲纈沙坦等藥物能改善心衰患者的HRV[3-5]。ARORA等[6]發(fā)現(xiàn),舒張性心衰及收縮性心衰患者HRV 時(shí)域及頻域指標(biāo)均降低,但舒張性心衰患者降低程度小于收縮性心衰患者,提示在舒張性心衰患者中交感-副交感神經(jīng)保持相對(duì)平衡,這可能解釋了該患者群體預(yù)后更好的原因。KSELA 等[7]研究指出,射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中幸存者的SDNN 明顯更高,提出HRV 可作為HFpEF 患者的預(yù)后評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo)。SHANKS 等[8]提出,在起搏器編程中恢復(fù)呼吸運(yùn)動(dòng)所引起的心率變異,即呼吸性竇性心律失常,可提高心衰患者20%的心輸出量。由此可見,HRV 不僅可作為心衰患者療效、預(yù)后的良好評(píng)價(jià)指標(biāo),而且還能指導(dǎo)起搏器功能進(jìn)一步完善,但相關(guān)研究尚不成熟。關(guān)于HRV 在不同分級(jí)心衰患者之間差異的研究尚少,進(jìn)一步完善這方面的研究或許有助于我們進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)心衰患者的管理。

2 HRV 在冠心病患者中的臨床應(yīng)用

冠心病是一種缺血性心臟病,分為慢性心肌缺血綜合征和急性冠脈綜合征。冠心病患者多因心肌缺血而導(dǎo)致自主神經(jīng)功能急性失衡。關(guān)于HRV與冠心病的研究早在20 世紀(jì)末便拉開序幕,研究指出HRV 在冠心病患者中的測量值較健康群體降低,并且可作為急性心肌梗死后患者的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)[9-10]。心肌梗死后24 h 心電圖記錄中SDNN＜70 ms 的患者在未來3 年內(nèi)的死亡率幾乎是其他人的4 倍,HRV 的短期指標(biāo)同樣可作為心肌梗死后死亡的良好預(yù)測因子[11-12]。HRV 的改變情況可用于對(duì)冠心病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和療效評(píng)價(jià)[13]。研究表明,運(yùn)動(dòng)[14]、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)藥物治療[15]、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)[16]、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)[17]等均可使冠心病患者HRV 值得到改善,防止心血管不良事件的發(fā)生。關(guān)于HRV 對(duì)冠心病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層或預(yù)后評(píng)估的研究已非常成熟,但冠心病患者經(jīng)治療HRV 得到改善后的預(yù)后情況的研究仍有欠缺,有待進(jìn)一步完善。

3 HRV 在高血壓患者中的臨床應(yīng)用

高血壓與基礎(chǔ)交感神經(jīng)張力紊亂所致的交感神經(jīng)過度活躍密切相關(guān),其直接或間接涉及高血壓的不同機(jī)制,如:RAAS、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)、肥胖等[18]。有研究表明,高血壓患者心室肌參數(shù)的改變與HRV 參數(shù)的改變獨(dú)立相關(guān),提示了調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的藥物在防止心室重構(gòu)治療上的重要地位[19-20]。YUE 等[21]研究發(fā)現(xiàn),隱匿性高血壓患者與原發(fā)性高血壓患者HRV 參數(shù)(SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、HF)都顯著低于正常人群,但兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見,HRV 可作為協(xié)助診斷高血壓的良好指標(biāo)。VIRTANEN 等[22]研究表明,高血壓患者HRV 的所有絕對(duì)測量值均低于正常人群,KANG 等[23]通過10 s 心電圖記錄獲得的超短期HRV 測量值同樣支持這個(gè)結(jié)論,并且發(fā)現(xiàn)HRV 的增加與高血壓事件呈負(fù)相關(guān),能夠在預(yù)測年輕人高血壓方面發(fā)揮良好作用。SHARMA 等[24]從250 篇文章中篩選出23 篇進(jìn)行進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)基于HRV 信號(hào)的機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方法性能較好,可用于輔助診斷動(dòng)脈高血壓。以上研究也可以間接表明HRV 具有在穿戴式設(shè)備上檢測、診斷高血壓的潛力。

4 HRV 在心律失?；颊咧械呐R床應(yīng)用

自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡與心律失常的啟動(dòng)和維持過程息息相關(guān),許多研究表明可以通過HRV 預(yù)測心律失常的發(fā)生并對(duì)其進(jìn)行良好的健康管理。2002 年,BETTONI 等[25]發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)(簡稱房顫)發(fā)作前20 分鐘,平均RR 間期有明顯的線性變化,相比發(fā)作前1 h 或24 h 記錄的SDNN 顯著升高。2022 年,UDAWAT 等[26]提出基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法并利用HRV對(duì)房顫進(jìn)行篩查,可達(dá)到95.16%的敏感性、92.46%的特異性和94.43%的準(zhǔn)確率。等[27]優(yōu)化機(jī)器學(xué)習(xí)算法,使用較少的HRV 參數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)房顫的檢測,在60 s 心電圖中能夠較準(zhǔn)確地區(qū)分房顫和竇性心律。HRV 成為穿戴式設(shè)備檢測房顫的良好指標(biāo),將更好地提高房顫患者的自我篩查與管理水平。室性心律失常與交感神經(jīng)過度激活有著密切的關(guān)系,HRV 對(duì)心室顫動(dòng)(簡稱室顫)有一定的預(yù)測價(jià)值[28-29]。PARSI 等[30]基于HRV 信號(hào)的三種頻域算法(頻譜、雙頻譜和傅里葉-貝塞爾)對(duì)室性心動(dòng)過速進(jìn)行預(yù)測,其中傅里葉-貝塞爾算法可獲得87.5%的準(zhǔn)確率、89.3%的敏感性和85.7%的特異性,有很大的應(yīng)用潛力。SHIRAKAWA 等[31]通過分析植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)收集到的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),心室撲動(dòng)(簡稱室撲)或室顫事件前7 天和28 天的最小ΔSDNNi 是室撲或室顫事件的重要預(yù)測因子,提出通過遠(yuǎn)程監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行HRV 時(shí)域指標(biāo)分析可能有助于識(shí)別高危患者致命的心律失常事件。對(duì)HRV 新特征的開發(fā)有助于提高ICD對(duì)室性心律失常事件的預(yù)測能力,同時(shí)可有效降低誤放電率。

5 HRV 在心臟性猝死患者中的臨床應(yīng)用

SCD 是急性癥狀發(fā)生后1 h 內(nèi)或正常生活狀態(tài)下24 h 內(nèi)突發(fā)的出于心臟原因的自然死亡。HRV 可作為SCD 的預(yù)測因子[32]。EBRAHIMZADEH 等[33]由機(jī)器學(xué)習(xí)方法發(fā)現(xiàn)組合HRV 信號(hào)(線性和非線性參數(shù))在SCD 發(fā)生前較短時(shí)間具有特殊特征,其對(duì)SCD 發(fā)生前3 min 的預(yù)測準(zhǔn)確率均在90%以上。MARTINEZ-ALANIS 等[34]利用支持向量機(jī)算法并基于短期記錄(1 000 次心搏)獲得的HRV 指標(biāo)能夠作為SCD 的良好預(yù)測因子。PARSI 等[30]和SHIRAKAWA等[31]研究都發(fā)現(xiàn),HRV 新特征提高了ICD 對(duì)室性心律失常事件預(yù)測的敏感性及特異性,有助于及時(shí)阻止SCD 事件的發(fā)生。這些研究提示HRV 在穿戴式設(shè)備及ICD 上預(yù)測SCD 具有一定潛力。

6 HRV 在COVID-19 相關(guān)心肌損傷患者中的臨床應(yīng)用

COVID-19 可通過病毒直接損傷和宿主免疫反應(yīng)引起心肌炎,導(dǎo)致心臟功能受損,伴有心電圖及心肌標(biāo)志物的改變[35]。MARQUES 等[36]發(fā)現(xiàn)長程COVID-19 患者的自主神經(jīng)功能失衡,容易發(fā)生心血管并發(fā)癥。YIN 等[37]提出HRV 和心率的變化早于心肌標(biāo)志物(肌鈣蛋白I 和肌酸激酶同工酶)的改變。HIRTEN 等[38]研究表明,穿戴式設(shè)備獲取的SDNN 可實(shí)現(xiàn)對(duì)COVID-19 的預(yù)測并識(shí)別相關(guān)癥狀。NATARAJAN 等[39]開發(fā)了一個(gè)通過穿戴式設(shè)備獲取呼吸頻率、心率及HRV 數(shù)據(jù),并通過這些數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的預(yù)測及監(jiān)測的模型,其受試者工作特征曲線下面積達(dá)到0.77±0.018。PAN 等[40]研究表明,COVID-19 患者的HRV 指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度相關(guān),其變化趨勢與預(yù)后相關(guān),治療后SDNN 沒有得到改善的重癥患者需要更多的時(shí)間康復(fù)。MOL 等[41]研究提示,較高SDNN 預(yù)示著患者更高的生存率。PEREK 等[42]研究發(fā)現(xiàn),SDNN、rMSSD 可能是心肌炎的預(yù)后預(yù)測指標(biāo),但關(guān)于HRV 指標(biāo)對(duì)COVID-19所引起心肌炎的預(yù)后預(yù)測研究仍有所欠缺。上述研究表明,HRV 可作為對(duì)COVID-19 進(jìn)行篩查、診斷、預(yù)后評(píng)估等的良好指標(biāo),并且在穿戴式設(shè)備上應(yīng)用良好,但關(guān)于HRV 是否可作為COVID-19 患者發(fā)生心肌損傷及心血管不良事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的研究仍有待完善。

7 小結(jié)

HRV 作為評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的一個(gè)指標(biāo),早期的研究多圍繞24 h 動(dòng)態(tài)心電圖記錄的線性參數(shù)與心血管疾病之間的關(guān)系進(jìn)行摸索,但由于HRV隨著交感-副交感的動(dòng)態(tài)平衡過程的改變而改變,極具不穩(wěn)定性,因此難以確定一個(gè)具體的標(biāo)準(zhǔn)來對(duì)疾病進(jìn)行分層、診斷、預(yù)測等。目前大部分研究僅通過HRV 的變化趨勢進(jìn)行分析,如通過改善HRV 能實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)后、HRV 改變可作為多種疾病的危險(xiǎn)分層指標(biāo)等。同時(shí),隨著技術(shù)的發(fā)展和算法的優(yōu)化,線性、非線性數(shù)據(jù)被更好利用,更多的特征數(shù)據(jù)被提取、組合,在短期心電數(shù)據(jù)上獲得的HRV 可用性也大大提升,促使HRV 在ICD 上的應(yīng)用進(jìn)一步深化。未來將HRV 更多地應(yīng)用于穿戴式設(shè)備上以協(xié)助人們進(jìn)行自我健康管理必是大勢所趨,但是否能夠?qū)RV 明確評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)或是找到一個(gè)更加穩(wěn)定的替代性指標(biāo),亦是我們需要解決的問題。