李韓 鐘國強

1 Brugada 波的概述

1.1 Brugada 波的定義及其與Brugada 綜合征的關系

Brugada 波1992 年由Brugada 兄弟首次提出,它是一種特殊的心電圖形,表現為右束支阻滯、右胸導聯ST 段抬高和T 波倒置“三聯征”。Brugada綜合征(Brugada syndrome,BrS)是導致持續(xù)室性心律失常,從而引起心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的遺傳性心臟病之一,而Brudaga 波則是一種臨時性的、可逆轉的心電圖改變,不需要特殊治療。但是Brugada 波在某些情況下可能與BrS 有關,它可能是BrS 的早期表現或亞臨床形式。因此,對于出現Brugada 波的患者,尤其是有家族史或其他心臟疾病風險因素的患者,應密切監(jiān)測并進一步評估其是否存在BrS。BrS 的全球流行率為(2～20)/10 000,東南亞的患病率最高,為3.7/1 000,其中泰國的發(fā)病率高達17.7/1 000[1],是東南亞國家的地方性疾病。BrS 可以發(fā)生在任何年齡,典型癥狀包括心悸、頭暈、反復發(fā)作的暈厥、夜間瀕死呼吸和SCD,都發(fā)生于夜間或白天休息時,常伴有發(fā)熱。許多患者在首次診斷過程中常無癥狀,是導致40 歲以下死亡患者漏診的一個重要原因[2],男性患病率是女性的8～10 倍;4%～12%的SCD 和20%以上的猝死病因均為BrS,在有心臟驟停病史的患者中,5 年內室性心動過速(簡稱室速)或心室顫動(簡稱室顫)復發(fā)的風險約為50%,男性患者更易發(fā)生室速、室顫等惡性心律失常[3-4],約20%的BrS 患者會出現室上性心律失常,其中心房顫動最為常見[5]。

1.2 心電圖表現

Brugada 波心電圖可分為三種類型:①1 型心電圖,以V1—V3導聯ST 段內凹抬高≥2 mm 為特征,合并有負向T 波;②2 型心電圖,以V1—V3導聯鞍形ST 段抬高＞2 mm 為特征;③3 型心電圖,表現為1 型或2 型,但ST 段抬高＜2 mm。鈉通道阻滯劑,如阿義馬林、普魯卡因胺、氟卡尼、丙吡胺、普羅帕酮和匹西卡尼等藥物,在ST 段基線抬高未達診斷標準的情況下,有利于對BrS 的診斷。

2 對Brugada 波的傳統(tǒng)認識

2.1 遺傳學病因

Brugada 波與鈉、鉀、鈣離子通道相關基因的變異有關,鈉電壓門控通道α 亞基5(SCN5A)基因編碼鈉離子通道α 亞基,被認為是形成Brugada 波的主要遺傳因子。在25%～30%的BrS 患者中發(fā)現SCN5A突變[6];與BrS 表型相關的SCN5A突變導致其編碼的蛋白功能喪失,通過SCN5A突變明確診斷BrS 的概率為11%～28%[7]。

2.2 電生理學機制

2.2.1 去極化理論 右心室流出道(right ventricular outflow tract,RVOT)纖維化和縫隙連接蛋白(Cx43)減少,導致RVOT 處興奮傳導減慢造成除極延遲,從而導致右心室與RVOT 之間形成電位梯度。RVOT部位的膜電位低于右心室,促使細胞之間興奮從右心室傳向RVOT,再傳向右心室,形成了折返環(huán)路,位于RVOT 體表投影的電極(V1—V3導聯)記錄到ST 段抬高。在動作電位末期RVOT 電位高于右心室,促使細胞之間興奮從RVOT 傳向右心室,形成閉環(huán)傳導方向反轉,體表投影心電圖上記錄到倒置T波。通過對BrS 和電風暴患者進行心內膜及心外膜標測和消融的電生理學檢查發(fā)現,RVOT 區(qū)域電脈沖傳導極其緩慢,支持去極化理論。ANTZELEVITCH 團隊研究發(fā)現,BrS 患者RVOT 中顯示晚電位和碎裂雙電位,對RVOT 行心外膜部位射頻消融能顯著降低BrS 患者心律失常易損性和ST 段抬高程度[8]。

2.2.2 復極化理論 正常情況下,快鈉通道的鈉離子內流形成內向電流,瞬時外向鉀電流(Ito)的鉀離子外流形成的外向電流使電位迅速下降,從而形成動作電位尖峰波。復極化理論認為,鈉離子內向電流的減少和鉀離子外向電流的增加導致了右心室心外膜相對于心內膜的動作電位切跡的加重,當鈉離子內向電流減少(如SCN5A基因突等)時,外向電流大于內向電流,內、外膜電位差增大,產生跨壁電壓梯度,在心電圖上表現為BrS 患者特有的ST 段抬高。在1 期結束時,某些心外膜部位發(fā)生全復極或無復極,失去其動作電位,導致心外膜局部復極離散。由于復極離散程度的增加,正常傳導的電激動可進入早復極部位易損期,通過2 相折返機制,引起局部興奮,促發(fā)惡性室性心律失常的發(fā)生[9]。在RVOT 處有高復極化梯度和延遲復極化不同電活動同時存在,室性心動過速和心室顫動的發(fā)生與鈣或鉀電流失衡導致的復極化受損可能相關;鈣離子通道突變,導致鈣離子內流減少或缺失與動作電位時程(action potential duration,APD)恢復曲線的斜率＞1,是造成復極化交替出現的原因,與2 相折返機制相關[10]。

2.3 神經嵴假說

RVOT 及其附近的結構與心臟其他部位相比具有不同的胚胎起源,因此,RVOT 具有不同的生理、解剖和臨床特征。BrS 與RVOT 及其周圍結構胚胎發(fā)育期間神經嵴細胞的異常表達有關。心臟神經嵴細胞的異常表達將導致連接蛋白的異常表達,特別是Cx43,從而產生RVOT 的去極化延遲和復極化不均勻。RVOT 中不正確的間隙連接通信可能造成心臟神經嵴細胞表達的錯誤,從而引起組織重構和間隙連接通道的改變,使RVOT 傳導減慢和作用延遲,從而導致BrS 的發(fā)生[11]。參與了BrS 發(fā)展的復極化和去極化機制并不一定是相互排斥的,可能還存在協同作用[12]。

3 對Brugada 波產生機制假說的新認識

3.1 BrS 與線粒體DNA 突變

Brugada 波可能與心肌細胞線粒體功能異常有關。研究顯示,BrS 患者心肌細胞線粒體功能降低,活性氧過量引起鈉離子通道電流(INa)減少[13],導致線粒體內三磷酸腺苷(ATP)水平下降,從而影響心肌細胞的離子通道功能。STOCCHI 等[14]對16 例BrS 患者進行了線粒體DNA(mtDNA)改變與BrS 的相關性分析,在一例患者中只檢測到一種新的同義變體(C9600T)。研究發(fā)現,變異數量最多的4 個mtDNA 單核苷酸多態(tài)性(SNP:T4216C、A11251G、C15452A、T16126C)與癥狀最嚴重的BrS 表型之間存在相關性。BrS 患者的mtDNA 替代率很高,但mtDNA 的改變并不是該疾病的主要原因,實際上,BrS 與核突變或仍然未知的表觀遺傳學修飾相關。mtDNA 的改變可能與BrS 表型具有相關性,具有特定 mtDNA等位基因組合(T4216C、T16126C、A11251G和C15452A)和大量mtDNA 變異的BrS 患者更有可能出現癥狀嚴重的臨床表型,這種線粒體遺傳條件可能是BrS 表型的遺傳調節(jié)因子[14]。

3.2 BrS 與線粒體tRNA 突變

TAFTI 等[15]對伊朗40 例患者的6 個線粒體tRNA 基因(ILE、Met、Gln、Asn、Ala和Trp)進行了檢測,研究tRNA 突變和BrS 之間的聯系。研究結果表明,tRNA 基因的突變可能會導致呼吸鏈關鍵蛋白翻譯過程的缺陷,并可能引發(fā)BrS。

3.3 BrS 與炎癥、免疫反應的相關性

PIERONI 等[16]對20 例患者行RVOT 心內膜活檢,結果表明BrS 以RVOT 的電解剖和結構異常為特征,病理特征由心外膜向心內膜呈電位梯度變化;而與心律失常風險增加相關的遺傳性和獲得性心肌疾病(包括致心律失常性心肌病和心肌炎)也有相似的病理和電解剖梯度。這表明心肌炎癥與BrS 具有一定的相關性,BrS 可能是由心肌炎癥引起的。

3.4 心肌基質異常

右心室心外膜特別是RVOT 是BrS 主要的致心律失常的解剖部位;MILES 等[17]研究發(fā)現,RVOT中膠原蛋白的比例很高。NADEMANEE 等[18]指出,BrS 患者存在心外膜表面及間質纖維化和RVOT 中因Cx43 表達減少導致的纖維化。在BrS 小鼠模型中也發(fā)現了左心室和右心室游離壁與年齡相關的纖維化[18]。SCN5A基因突變的攜帶者中已經發(fā)現了纖維化和傳導延遲,無論是否存在SCN5A突變,所有病例都顯示了一些纖維化的證據,表明纖維化可能與SCN5A基因突變無關。因此,心肌結構和傳導異常是導致BrS 的原因[19]。

3.5 BrS 的遺傳學特征

3.5.1 鈉離子通道突變 許多BrS 相關基因具有調節(jié)鈉通道功能的作用。目前研究已發(fā)現編碼Nav 1.5鈉通道β亞基的三種基因(SCN1B、SCN2B、SCN3B)中的幾種致病性變異,可改變(增加或減少INa)鈉通道功能。甘油-3-磷酸脫氫酶1 樣蛋白(GPD 1-L)中的致病性變異可降低Nav1.5 的表面膜表達和膜內運輸[20]。RAN 鳥嘌呤核苷酸釋放因子(RANGRF)會抑制Nav 1.5 向膜內的運輸,導致INa減少[21]。肌膜相關蛋白(SLMAP)基因是一種在T 小管和肌漿網中發(fā)現的基因,可調節(jié)Nav 1.5通道的細胞內運輸,引起B(yǎng)rS。plakophilin-2(PKP2)基因的致病性變異與BrS 有關。PKP2是導致致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)的主要基因。ARVC 是一種以心肌纖維脂肪置換為特征的橋粒疾病,會導致年輕男性的SCD,主要發(fā)生在運動期間。在BrS 患者中,PKP2表達缺失與INa減少之間存在相關性[22]。SCN10A是一種編碼神經元鈉通道Nav1.8 的基因,可以調節(jié)SCN5A的表達和心臟的電功能[10]。SCN10A基因變異個體與SCN5A基因變異個體在表型上具有相似性。

3.5.2 非編碼變體 非編碼變體存在于順式調節(jié)元件中,包括增強子、啟動子和絕緣子,以及編碼或非編碼RNA(ncRNA)的區(qū)域。通過全基因組關聯研究(genome-wide association studies,GWAS)發(fā)現了與心血管疾病或特征相關的非編碼變異,證明了在GWAS中發(fā)現的與心臟傳導功能障礙相關的SCN10A基因內含子變異體(rs6801957),定位于調節(jié)SCN5A基因表達的增強子區(qū)域[23]。但關于非編碼變體是否會導致SCN5A的表達異常,仍需進一步研究。

3.5.3 鈣離子通道突變 電壓依賴性L 型鈣通道α-1C亞基(CACNA1C)和電壓依賴性L 型鈣通道β-2B 亞基(CACNB2B)的致病性變異會導致鈣通道功能喪失[24]。電壓依賴性L 型鈣通道α-2/δ 亞基1(CACNA2D1)基因與BrS 相關,電壓依賴性鈣通道的α-2/δ 亞基可調控鈣通道的電流密度和鈣通道的激活與失活[25]。瞬時受體電位melastatin 蛋白4(TRPM4)基因是一種鈣激活的非選擇性陽離子通道,TRPM4通道功能的減少或增加均可能降低鈉通道的可用性,并導致BrS[26]。

3.5.4 鉀離子通道突變 很少有調控鉀電流的基因參與BrS?，F有研究已經確定了鉀電壓門控通道ISK相關家族,成員3(KCNE3),鉀內向整流通道;亞家族J,成員8(KCNJ8),鉀電壓門控通道;Shal 相關亞家族,成員3(KCND3),鉀電壓門控通道;ISK相關家族,成員5(KCNE5)等致病性變異可能與BrS 發(fā)生相關。由KCNE3編碼的MinK 相關肽2(MiRP2)蛋白在人類心臟瞬時外向電流Ito調節(jié)中的作用表明,KCNE3基因中的致病性變異可能是BrS 發(fā)展的基礎。KCNE3編碼的Kv4.3 鉀通道中的功能獲得性致病性變異與BrS 的發(fā)病機制和表型表達有關,會誘導致命性心律失常,與右心室內遺傳增強的Ito電流梯度相關[27]。KCNE5基因位于X 染色體上,KCNE5的致病性變異導致Ito電流梯度的改變。ATP 敏感性鉀通道由KCNJ8編碼的鉀內向整流通道亞基(Kir 6.1)和ATP 結合盒亞家族C 成員9(ABCC9)基因編碼的磺酰脲類受體亞基2A(SUR2A)組成[28-29]。編碼Kir 6.1的KCNJ8中的罕見變體可增強IK-ATP,從而導致動作電位切跡的加重以及平臺的抑制,導致BrS 心電圖,還可引發(fā)短QT 綜合征[28]。編碼SUR2A(IK-ATP通道的ATP 結合盒轉運蛋白)的ABCC9中的罕見變體可能與BrS 表型相關,也與IK-ATP 電流增加相關。ABCC9中功能獲得性致病變體誘導ATP 敏感性鉀(K-ATP)通道的變化,并且當其與SCN5A中功能喪失性致病變體結合時,這些致病變體可能成為形成BrS 嚴重心律失常表型的基礎。BrS 還與超極化激活的環(huán)核苷酸門控鉀通道4(HCN4)相關。HCN4存在于竇房結和心臟傳導系統(tǒng)的細胞中,該基因的致病性變異與竇房結功能障礙有關。

4 對Brugada 波新機制與傳統(tǒng)機制認識的異同點

在對Brugada 波機制的傳統(tǒng)認識中,Brugada 波是由右心室外壁部分細胞電活動異常引起的,這些細胞在復極化過程中存在離子通道功能異常,導致傳導延遲和不均勻性,從而形成了特征性的ST 段抬高和T 波倒置。新機制理論認為,Brugada 波可能與心肌細胞之間的離子流失平衡,線粒體DNA、tRNA 突變,炎癥,免疫反應有關。心肌細胞間的離子流失衡,以鈉通道功能缺陷為Brugada 波形成的主要因素之一,從而引起局部傳導延遲和不均勻性。傳統(tǒng)機制與新機制認識的異同點在于:①傳統(tǒng)機制強調細胞電活動異常導致Brugada 波形成,而新機制則更注重離子通道功能缺陷。②傳統(tǒng)機制認為Brugada 波是由右心室外壁部分細胞異常引起的,而新機制則將注意力放在了鈉通道缺陷和離子流失衡、mtDNA 突變、tRNA 突變、炎癥、免疫反應上。③新的認識提供了更深入的分子生物學解釋,有助于進一步研究和治療BrS。需要指出的是,對于Brugada 波的機制仍存在爭議,有待進一步的研究來完善對這一心電圖表現的理解。

5 展望

20 余年來,對Brugada 波的研究取得重大進展,但是對Brugada 波的分子遺傳學發(fā)病機制的認知仍有所缺乏;綜合臨床、遺傳、心電圖和電生理指標以及環(huán)境因素的風險評分模型的制定,提高了對BrS相關心律失常和SCD 的預測準確性,并改善了對BrS 患者的治療與管理。隨著人們對Brugada 波認識的逐步深入,相信將會有更有效的治療藥物和方案應用于BrS 患者,減少其惡性心律失常及猝死的發(fā)生,減輕患者的痛苦。