胡志成 姚焰

作為一種無(wú)創(chuàng)心電學(xué)指標(biāo),心率變異性(heart rate variability,HRV)通過(guò)分析竇性心律在各種因素影響下逐次心搏間期的差異,評(píng)估自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)對(duì)心臟節(jié)律的調(diào)控功能,進(jìn)而反映心臟自律性及與身體機(jī)能狀態(tài)的相關(guān)信息。臨床上,HRV 被用于評(píng)估心臟健康狀況、預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)以及監(jiān)測(cè)疾病治療效果等。較高的HRV 水平通常與更好的心血管健康狀況、更低的心血管事件發(fā)生率和總體死亡率相關(guān)聯(lián)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),HRV 在評(píng)估其他系統(tǒng)疾病以及精神壓力和應(yīng)激反應(yīng)等方面也具有重要價(jià)值。鑒于此,本文將圍繞HRV 的歷史沿革、最新研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述,以供臨床醫(yī)師參考。

1 HRV 的歷史沿革

對(duì)于HRV 的認(rèn)識(shí)和理解最早可以追溯至20 世紀(jì)60 年代。1963 年HON 等[1]在胎心監(jiān)護(hù)時(shí)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了胎兒宮內(nèi)窘迫會(huì)減弱心跳變異性的變化。1978 年WOLF 等[2]發(fā)現(xiàn)逐次竇性心搏的間期之間存在微小差異,并首次將這種微小的差異命名為HRV,還進(jìn)一步指出,該指標(biāo)可以反映心臟自主神經(jīng)功能。1996 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)、北美心臟起搏和電生理學(xué)會(huì)(NASPE)共同發(fā)布了世界上首部HRV 指南,并確立了HRV 的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)[3]。早期的研究中主要采用傳統(tǒng)方法直接測(cè)量心電圖波形以評(píng)估心臟活動(dòng)的變異性,隨著技術(shù)的發(fā)展,后續(xù)出現(xiàn)了更先進(jìn)的時(shí)域及頻域分析方法。時(shí)域分析應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)上的離散趨勢(shì)法對(duì)RR 間期的變化進(jìn)行分析,評(píng)價(jià)一段時(shí)期內(nèi)逐次竇性心搏間RR 間期的變異性。該分析方法通過(guò)計(jì)算相鄰心動(dòng)周期的方差、標(biāo)準(zhǔn)差等統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)估HRV 水平。頻域分析則是將心率信號(hào)轉(zhuǎn)化為頻譜圖,從中提取出不同頻段的功率分布情況,以反映HRV 的低頻和高頻成分。這些新方法的應(yīng)用有助于更全面地理解HRV 的臨床價(jià)值,并推動(dòng)了HRV 研究的進(jìn)一步發(fā)展。2015年ESC、歐洲心律學(xué)會(huì)(EHRA)、亞太心律學(xué)會(huì)(APHRS)聯(lián)合發(fā)表立場(chǎng)聲明,評(píng)述了HRV 新的評(píng)價(jià)方法及其在生理學(xué)和臨床研究中的應(yīng)用,并指出有必要通過(guò)開展多學(xué)科對(duì)話,從該指標(biāo)中挖掘出更多的生理學(xué)意義和臨床價(jià)值[4]。日常臨床工作中,HRV 指標(biāo)因測(cè)量無(wú)創(chuàng)、易操作、可及性強(qiáng),已成為評(píng)價(jià)ANS功能最常用的方法之一。隨著對(duì)HRV 了解和研究的不斷深入,研究人員發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)在不同類型疾病的診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)等多方面均可發(fā)揮重要作用。

2 HRV 在冠心病中的臨床應(yīng)用

早在1978 年,WOLF 等[2]就觀察到HRV 水平高的患者急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)院內(nèi)死亡率低。近年來(lái),HRV 與冠心病死亡相關(guān)的研究層出不窮。一項(xiàng)納入了28 項(xiàng)隊(duì)列研究、3 094 名參與者的薈萃分析結(jié)果顯示,HRV 下降與全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān);亞組分析表明,HRV 下降與AMI 患者全因死亡率升高相關(guān),但未發(fā)現(xiàn)其與穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)和心力衰竭患者全因死亡率升高存在相關(guān)性[5]。PENG 等[6]分析了SCAD 患者中冠狀動(dòng)脈病變Gensini 評(píng)分與HRV、血壓變異性和高敏C反應(yīng)蛋白水平之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)HRV 與Gensini 評(píng)分呈負(fù)相關(guān),并認(rèn)為pNN50＜14.97、血壓變異性增加結(jié)合高敏C 反應(yīng)蛋白陽(yáng)性,能有效預(yù)測(cè)SCAD 患者的冠狀動(dòng)脈病變。

冠心病患者的血運(yùn)重建策略與ANS 調(diào)節(jié)相關(guān)。ABDELNABI 等[7]開展了一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究,納入100 例接受擇期血運(yùn)重建的患者,評(píng)估其HRV 時(shí)域及頻域指標(biāo)在血運(yùn)重建后不同時(shí)間間隔的區(qū)別。該研究表明,完全血運(yùn)重建與不完全血運(yùn)重建患者的HRV 時(shí)域及頻域指標(biāo)在血運(yùn)重建后24 h 和6 個(gè)月比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示血運(yùn)重建改善了冠心病患者的ANS 調(diào)節(jié)功能。

HRV 對(duì)AMI 后惡性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia,MVA)也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。ZHANG 等[8]將122 例老年AMI 患者根據(jù)是否發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱室速),分為心室顫動(dòng)組和單純AMI 組。所有患者入院后均行平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),觀察其檢查時(shí)的HRV,并通過(guò)受試者工作特征曲線,評(píng)估HRV 對(duì)MVA 的預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究指出,平板運(yùn)試驗(yàn)中HRV 升高對(duì)老年AMI 患者的MVA具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,有望成為這類患者室速發(fā)作的輔助預(yù)測(cè)方法。

3 HRV 在心房顫動(dòng)消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的臨床應(yīng)用

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常,而導(dǎo)管消融是其重要治療手段之一[9]。既往研究指出,導(dǎo)管消融成功率的高低與患者基礎(chǔ)疾病、左心房大小等因素有關(guān)[10]。近年來(lái),有研究表明HRV 能夠?qū)Ψ款潓?dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)。JIAN 等[11]對(duì)337 例接受射頻消融治療的房顫患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)房顫復(fù)發(fā)情況將患者分為未復(fù)發(fā)組(102 例)和復(fù)發(fā)組(235 例),并評(píng)估了兩組患者圍手術(shù)期的HRV;結(jié)果提示,與未復(fù)發(fā)組相比,復(fù)發(fā)組的rMSSD、pNN50、HF 明顯較高,而LF/HF 明顯較低。該研究再將射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)作為因變量進(jìn)行Logistic 回歸分析,結(jié)果表明,rMSSD、pNN50、HF 和LF/HF 是射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。ZHU 等[12]招募了102 例接受射頻消融的陣發(fā)性房顫患者并開展隨訪,所有患者在術(shù)后次日早上通過(guò)高分辨率24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)HRV。該研究在隨訪中發(fā)現(xiàn),房顫復(fù)發(fā)患者的HRV 指標(biāo)SDNN、SDNN 指數(shù)、rMSSD、pNN50、HF、LF 和極低頻成分均顯著高于未復(fù)發(fā)患者;Cox 回歸分析表明,當(dāng)調(diào)整協(xié)變量后,rMSSD、pNN50 和HF值越高,房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。該研究最終得出,射頻消融術(shù)后早期檢測(cè)的rMSSD、pNN50 和HF 值是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。

4 HRV 在心血管疾病發(fā)病預(yù)測(cè)中的臨床應(yīng)用

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療投入的增加,我國(guó)醫(yī)院的醫(yī)療服務(wù)能力不斷增強(qiáng),尤其是在服務(wù)可及性和質(zhì)量指數(shù)等方面的進(jìn)步舉世矚目。但我國(guó)居民中飲食不健康、運(yùn)動(dòng)量不足和吸煙等不良生活方式仍非常普遍,導(dǎo)致存在心血管危險(xiǎn)因素的人群基數(shù)龐大,再加上人口老齡化進(jìn)程加速,最終導(dǎo)致我國(guó)心血管疾病的患病率和死亡率持續(xù)升高[13]。因此,建立心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,從源頭上減少心血管發(fā)病人群基數(shù)意義重大[14]。既往多項(xiàng)研究表明,迷走神經(jīng)張力低與一系列心臟病和腦卒中的危險(xiǎn)因素(包括炎癥、高血糖、高脂血癥和高血壓)有關(guān)。然而,目前還未明確能提示心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的HRV切點(diǎn)值。為此,JARCZOK 等[15]對(duì)19 個(gè)研究中心的9 550 名成年人進(jìn)行了健康評(píng)估,評(píng)估內(nèi)容包括炎癥、高血糖、高脂血癥、高血壓和迷走神經(jīng)介導(dǎo)的HRV。該研究發(fā)現(xiàn),日間rMSSD 值＜25±4 或夜間rMSSD 值＜29±4 均提示心血管風(fēng)險(xiǎn)升高。該研究首次證實(shí)了HRV 降低與心血管風(fēng)險(xiǎn)升高之間存在相關(guān)性,使HRV 有望成為一種簡(jiǎn)便的新型心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)[15]。

HRV 在高血壓發(fā)病預(yù)測(cè)中也有獨(dú)到價(jià)值。2022 年KANG 等[16]開展了一項(xiàng)隊(duì)列研究,納入232 587 名既往未罹患高血壓的韓國(guó)人,平均37.6 歲,對(duì)10 s HRV 及其變化與成人高血壓發(fā)病率的關(guān)系進(jìn)行調(diào)查。在中位3.8 年的隨訪期間,入選者中共新發(fā)40 268 例高血壓(40 歲以下和40 歲以上發(fā)病率分別為36.1%和67.9%)。該研究發(fā)現(xiàn),HRV 降低與高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn),HRV 升高也與高血壓發(fā)生率成反比。該研究結(jié)果也為未來(lái)高血壓發(fā)病預(yù)測(cè)提供了新的思路。

5 HRV 在心肌病中的臨床應(yīng)用

隨著臨床對(duì)心肌病認(rèn)知的不斷深入,如何在心肌病患者中開展病因?qū)W診斷以及預(yù)后評(píng)價(jià),成為亟待解決的問(wèn)題[17-18]。以缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy,ICM)和擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)為例,這兩種疾病早期癥狀相似、混雜因素過(guò)多,因此對(duì)它們的鑒別診斷在臨床工作中富有挑戰(zhàn)性。ACCARDO 等[19]通過(guò)分類和回歸樹建模,研究患者臨床一般情況與HRV 特征對(duì)ICM 和DCM 的鑒別診斷能力。該研究納入了263 例ICM 和181 例DCM 患者,以及689 名健康受試者,利用24 h 動(dòng)態(tài)心電圖進(jìn)行監(jiān)測(cè),并分別提取了正常搏動(dòng)和異位搏動(dòng)下的線性及非線性HRV 指標(biāo),根據(jù)HRV 及相關(guān)臨床特征[年齡、性別和左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)]建立分類模型。該研究發(fā)現(xiàn),基于pNN50、性別、年齡和LVEF 特征的模型準(zhǔn)確率最高(達(dá)73.3%),能夠較準(zhǔn)確地區(qū)分ICM、DCM 和健康受試者。

在預(yù)后預(yù)測(cè)方面,2018 年P(guān)EREZ-MOLINA 等[20]研究指出,HRV 能預(yù)測(cè)Chagas 病患者的預(yù)后。Chagas 病又稱美洲錐蟲病,是一種由原生動(dòng)物寄生蟲克氏錐蟲引起的傳染性疾病。錐蟲具有嗜心肌的特點(diǎn),約1/3 的Chagas 病患者在被錐蟲感染后的10～30 年會(huì)出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)障礙,繼而發(fā)生心律失?；蜻M(jìn)行性心力衰竭和猝死。SILVA等[21]探討了HRV 對(duì)Chagas 病死亡風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)價(jià)值,并比較了單純型慢性Chagas 病和合并消化系統(tǒng)受累的慢性Chagas 病患者的HRV 變化情況。該研究結(jié)果表明,融合了HRV 指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有較高的準(zhǔn)確性;在合并消化系統(tǒng)受累的慢性Chagas 病患者中,交感神經(jīng)興奮性增高可能與副交感神經(jīng)損傷有關(guān)。

6 HRV 在其他系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用

作為一個(gè)心電學(xué)指標(biāo),既往對(duì)HRV 臨床應(yīng)用價(jià)值評(píng)估的研究主要集中于心血管領(lǐng)域。隨著對(duì)該指標(biāo)認(rèn)知的加深和理解的全面化,HRV 指標(biāo)在其他系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也日趨得到重視。

在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病方面,有研究發(fā)現(xiàn)HRV 異常與2 型糖尿病發(fā)病相關(guān)。荷蘭的一項(xiàng)研究納入了7 630 名參與者,其既往無(wú)2 型糖尿病和房顫病史;在中位8.6 年的隨訪期間,871 名參與者新發(fā)2 型糖尿病[22]?；貧w分析結(jié)果表明,rMSSD 與2 型糖尿病的發(fā)生獨(dú)立相關(guān),尤其是在62 歲以下患者中二者相關(guān)性更強(qiáng)。該研究結(jié)果提示,HRV 對(duì)糖尿病發(fā)病具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值,尤其是在年輕新發(fā)糖尿病患者中可能具有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。

功能性胃腸功能紊亂和胃食管反流疾病患者在全球基數(shù)龐大,消耗了大量的醫(yī)療資源,造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)ANS控制胃腸功能,而腸道與大腦之間的交流障礙是導(dǎo)致這兩種疾病的主要原因之一。由于功能性胃腸功能紊亂和胃食管反流疾病與ANS 失調(diào)有關(guān),因此通過(guò)HRV 分析來(lái)識(shí)別和評(píng)估病情是可行的。事實(shí)上,通過(guò)HRV 分析發(fā)現(xiàn),這兩種疾病與副交感神經(jīng)活動(dòng)的減弱和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的增強(qiáng)有關(guān)。因此,除了評(píng)估病情外,還可以通過(guò)HRV 分析來(lái)評(píng)估自主神經(jīng)對(duì)各種神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng),進(jìn)而評(píng)估療效[24]。

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是臨床上常見的腎臟疾病之一。既往研究指出,HRV 與CKD 患者的預(yù)后有關(guān),但對(duì)于CKD 的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素與HRV 結(jié)合能否提高對(duì)患者死亡的預(yù)測(cè)能力仍不確定。GAO 等[25]評(píng)估了基于HRV 和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的諾曼圖模型對(duì)CKD 5 期患者全因死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究入組了2011 至2019 年在中國(guó)多中心登記的CKD 5 期患者,通過(guò)多變量Cox 回歸分析探討基于24 h 動(dòng)態(tài)心電圖的HRV 以及與全因死亡率相關(guān)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。該研究發(fā)現(xiàn),生存亞組中l(wèi)n SDNN 和ln SDANN 均明顯高于全因死亡亞組。多變量Cox 回歸分析顯示,ln SDNN 和ln SDANN 與全因死亡率呈負(fù)線性關(guān)系。整合了SDNN 和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的諾曼圖模型預(yù)測(cè)CKD 5 期患者3、5 年生存率的曲線下面積分別為79.44%和81.27%,證實(shí)了該模型有望用于CKD 患者的預(yù)后評(píng)估。

HRV 在風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的診療中也能發(fā)揮相應(yīng)的作用,其中最具有代表性的當(dāng)屬免疫-自主神經(jīng)學(xué)的興起。該學(xué)科主要研究壓力、ANS 和炎癥之間的相互作用。PAPPAS 等[26]對(duì)231 名風(fēng)濕免疫科醫(yī)生進(jìn)行了31 個(gè)項(xiàng)目的調(diào)查,以了解他們對(duì)壓力在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)和管理中作用的看法。該調(diào)研結(jié)果顯示,大多數(shù)風(fēng)濕免疫科醫(yī)生都認(rèn)為,應(yīng)激和ANS 功能障礙與疾病活動(dòng)相關(guān),認(rèn)同可通過(guò)HRV 測(cè)量來(lái)評(píng)估ANS,并支持“ANS 狀態(tài)會(huì)影響類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎控制”的假說(shuō)。ANS 功能不佳的患者對(duì)抗風(fēng)濕藥物反應(yīng)不佳的概率更高。該研究表明,免疫-自主神經(jīng)學(xué)在風(fēng)濕免疫病學(xué)界專業(yè)人員中已深入人心,他們?cè)敢馐褂靡訦RV 為代表的ANS 功能評(píng)估工具來(lái)管理和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

HRV 在精神狀態(tài)評(píng)估方面也發(fā)揮著重要作用。作為現(xiàn)代社會(huì)的主要健康問(wèn)題之一,精神壓力過(guò)大的情況日益常見。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并緩解精神壓力,能有效預(yù)防由此引發(fā)的各種疾病,并保持健康生活狀態(tài)。2022 年LEE 等[27]研究提出了基于經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ椒纸獾男翲RV 特征,并通過(guò)短期及超短期HRV 分析和檢測(cè)急性精神壓力,最終發(fā)現(xiàn)二者對(duì)精神壓力分析的準(zhǔn)確率分別為86.5%和90.5%。除精神壓力過(guò)大外,近年來(lái)焦慮癥患病人數(shù)也顯著上升,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。既往多項(xiàng)研究探討了焦慮癥患者HRV 的情況,但研究結(jié)果并不一致。CHENG 等[28]從對(duì)比焦慮癥患者和健康人群HRV的研究中篩選出了7 805 項(xiàng),其中有99 項(xiàng)納入了定量分析,最終對(duì)共計(jì)4 897 例焦慮癥患者和5 559 例對(duì)照組健康人群開展了薈萃分析。與對(duì)照組健康人群相比,焦慮癥患者中反映副交感神經(jīng)活動(dòng)的靜息狀態(tài)HRV 明顯更低,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙和社交焦慮障礙患者的靜息狀態(tài)HRV 也顯著較低。該研究結(jié)果表明,焦慮癥患者靜息狀態(tài)HRV 明顯低于健康人群。

作為一項(xiàng)古老而年輕的指標(biāo),HRV 在心血管疾病以及非心血管疾病領(lǐng)域顯示出獨(dú)特的臨床價(jià)值。未來(lái)隨著更多臨床研究結(jié)果的公布,該指標(biāo)有望在更廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景下發(fā)揮更大的作用。