王悅 陳舒寧 王德國(guó)

新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)的全球大流行[1],對(duì)合并慢性病患者和老年人的健康造成了嚴(yán)重威脅[2]。病毒除攻擊呼吸系統(tǒng)外,還會(huì)損傷心血管系統(tǒng),導(dǎo)致一系列異常心電圖變化,有研究已在心肌組織中鑒定出病毒顆粒[3]。在COVID-19 大流行中常用藥物包括具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性的藥物(如羥氯喹和阿奇霉素)和抗病毒藥物(如洛匹那韋、利托那韋)[4]。羥氯喹和阿奇霉素對(duì)心肌組織均有一定的損傷,可能會(huì)導(dǎo)致心電圖QT 間期延長(zhǎng),并增加嚴(yán)重心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de pointes,TdP)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文對(duì)導(dǎo)致COVID-19 患者QT 間期延長(zhǎng)的藥物和炎癥、年齡等因素及其對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行綜述,為臨床醫(yī)生優(yōu)化COVID-19 患者的治療方案提供參考。

1 不同藥物對(duì)COVID-19 患者QT 間期的影響

1.1 羥氯喹單用或聯(lián)用阿奇霉素對(duì)QT 間期的影響

羥氯喹是一種抗瘧疾藥物,主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。在COVID-19 大流行的早期,羥氯喹或阿奇霉素因其抗病毒和抗炎特性被認(rèn)為是潛在有效的治療藥物[6]。羥氯喹通過(guò)改變細(xì)胞膜的pH 值以減少病毒侵入并抑制病毒后期復(fù)制,還可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用控制COVID-19 疾病晚期的細(xì)胞因子風(fēng)暴[7]。GAUTRET 等[8]的研究顯示,羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素可能改善COVID-19 患者的臨床結(jié)局和病毒載量。GARCIA-CREMADES等[9]的研究也顯示,血漿羥氯喹濃度每升高1 μmol/L,新冠病毒的載量每天減少28%,表明羥氯喹具有顯著的血藥濃度效應(yīng)關(guān)系。

但羥氯喹存在潛在的心臟毒性作用,會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)、房室阻滯等傳導(dǎo)障礙,以及左心室肥厚和心力衰竭等。研究顯示羥氯喹和阿奇霉素都可通過(guò)阻斷KCNH2編碼的HERG-鉀通道導(dǎo)致校正的QT 間期(QTc)延長(zhǎng)[5]。GARCIA-CREMADES 等[9]通過(guò)整合已發(fā)表文獻(xiàn)的藥理學(xué)和毒性數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)羥氯喹劑量超過(guò)400 mg 時(shí)對(duì)病毒抑制效果最明顯,但劑量超過(guò)600 mg 后會(huì)使QTc 延長(zhǎng)。RUBIN 等[10]開(kāi)展的一項(xiàng)納入3 050 例成年COVID-19 患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),羥氯喹單用或與阿奇霉素聯(lián)用均會(huì)導(dǎo)致平均QTc 延長(zhǎng)。羥氯喹與阿奇霉素的短期聯(lián)合使用治療可呈時(shí)間劑量依賴性延長(zhǎng)QTc[11],且比單獨(dú)服用羥氯喹的患者QTc 延長(zhǎng)更明顯[12-13]。2022 年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),由羥氯喹引起的潛在藥物相互作用尤為常見(jiàn),在臨床上表現(xiàn)為QT 間期延長(zhǎng)、低血糖和出血[14]。因此,有必要定期對(duì)使用這兩種藥物的患者進(jìn)行心臟相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。MILLION 等[15]2023 年的研究顯示,羥氯喹和阿奇霉素用于COVID-19 患者存在治療禁忌證,包括嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)性心臟病、QTc＞500 ms 和低鉀血癥等,通過(guò)對(duì)患者病史、心電圖和血鉀水平的簡(jiǎn)單評(píng)估可識(shí)別有禁忌證患者,從而保證羥氯喹和阿奇霉素治療COVID-19的安全性。

1.2 洛匹那韋和利托那韋對(duì)QT 間期的影響

洛匹那韋、利托那韋被提議用于試驗(yàn)性治療COVID-19,以改善輕、中度住院患者的臨床結(jié)局[4]。2020 年國(guó)內(nèi)報(bào)道了2 例COVID-19 病例,顯示洛匹那韋、利托那韋可與阿比多爾相互作用,誘發(fā)QTc 延長(zhǎng)[16]。國(guó)外也有研究顯示,洛匹那韋和利托那韋可呈劑量依賴性阻斷人HERG 鉀通道和延遲整流鉀電流(IKr)通道,導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)和TdP[4]。

1.3 三聯(lián)療法對(duì)QT 間期的影響

目前罕有洛匹那韋和(或)利托那韋、羥氯喹和阿奇霉素三聯(lián)療法對(duì)COVID-19 患者QTc 的影響和誘發(fā)心律失常風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。RUSSO 等[4]研究表明,接受三聯(lián)療法的COVID-19 患者中,QTc 極端延長(zhǎng)的發(fā)生率很高。盡管三聯(lián)療法存在誘發(fā)嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險(xiǎn),但仍需要進(jìn)一步通過(guò)更大規(guī)模、多中心的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

2 QTc、藥物治療與嚴(yán)重心律失常的相關(guān)性

健康男性和女性的QTc 值分別為470 和480 ms,QTc＞500 ms 為高度異常[16]。COVID-19 心血管后遺癥患者在心電圖上表現(xiàn)為QTc 延長(zhǎng)和心電向量環(huán)上旋[17]。無(wú)論是新冠病毒本身還是藥物治療導(dǎo)致的QTc 延長(zhǎng),都會(huì)增加嚴(yán)重心律失常如TdP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)已有研究關(guān)注QTc 延長(zhǎng)與惡性心律失常發(fā)生和死亡等不良預(yù)后的關(guān)系。2020 年一項(xiàng)納入623 例COVID-19 患者的研究發(fā)現(xiàn),近10%的患者入院時(shí)存在QTc 延長(zhǎng)[18]。MOURAM 等[19]的研究表明,伴發(fā)心律失常的COVID-19 患者CT 嚴(yán)重程度評(píng)分更高,更需要頻繁高流量吸氧,入院時(shí)QTc 更長(zhǎng),即在藥物治療之前患者就已出現(xiàn)QTc 延長(zhǎng),誘發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增高。

藥物治療可能會(huì)進(jìn)一步增加COVID-19 患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn),但各項(xiàng)研究結(jié)論間的差異較大。?ZDEMIR 等[20]的回顧性研究顯示,對(duì)于羥氯喹單用和與阿奇霉素聯(lián)用的兩組COVID-19 患者,治療期間均未發(fā)生惡性室性心律失?；蚴倚孕穆墒С＠^發(fā)死亡。另一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究觀察了來(lái)自家庭管理、內(nèi)科病房和重癥監(jiān)護(hù)室的COVID-19患者,未報(bào)告心律失常相關(guān)死亡,總的嚴(yán)重室性心律失常發(fā)生率較低(1.1%)[1]。BERNARDINI 等[21]的研究納入了112 例COVID-19 患者,沒(méi)有出現(xiàn)因心律失常導(dǎo)致的死亡病例,也沒(méi)有發(fā)生心搏驟停,無(wú)一例死亡患者QTc ＞500 ms。2022 年一項(xiàng)包含2 014 例核酸陽(yáng)性患者的大規(guī)模隊(duì)列研究中,也沒(méi)有出現(xiàn)多形性室性心動(dòng)過(guò)速、TdP 或室性心律失常導(dǎo)致的猝死病例[22]。MILLION 等[15]研究發(fā)現(xiàn),羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素的10 d 治療方案實(shí)施期間,所有患者均未發(fā)生心律失常事件。世界心臟聯(lián)合會(huì)全球研究顯示,COVID-19 患者任何主要心電圖指標(biāo)的異常都與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),但未發(fā)現(xiàn)QT 間期延長(zhǎng)與預(yù)后存在相關(guān)性[23]。上述研究表明,COVID-19 治療過(guò)程中雖然QT 間期延長(zhǎng),但是嚴(yán)重心律失常發(fā)生率和死亡率均極低。

CHORIN 等[24]選取來(lái)自兩個(gè)中心的251 例COVID-19 患者接受羥氯喹和(或)阿奇霉素治療,結(jié)果顯示23%的患者出現(xiàn)了顯著QTc 延長(zhǎng)(＞500 ms),這是TdP 高風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志。阿奇霉素通常不會(huì)引起QTc 顯著延長(zhǎng),但與羥氯喹聯(lián)合使用理論上會(huì)增加TdP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。?ZTüRK 等[2]研究表明,COVID-19 患者的幾項(xiàng)室性心律失常體表心電圖預(yù)測(cè)指標(biāo)(包括QTc、QTd 和Tp-Te/QTc)明顯增大,這種情況可能會(huì)引起惡性心律失常。MERCURO等[12]開(kāi)展的一項(xiàng)包含90 例COVID-19 住院患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),接受羥氯喹和(或)阿奇霉素治療的患者中1 例患者出現(xiàn)TdP。2021 年一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示,COVID-19 住院患者中危及生命的心律失常發(fā)生率為3.6%,且其與不良預(yù)后相關(guān)[25]。四川大學(xué)華西醫(yī)院的一項(xiàng)研究也證實(shí),COVID-19 患者中羥氯喹相關(guān)心血管不良事件,尤其是TdP 和QT間期延長(zhǎng)的比例較高[26]。BANAI 等[27]也證實(shí)QTc延長(zhǎng)是COVID-19 患者心肌損傷和1 年死亡率的新預(yù)測(cè)因子。QTc 延長(zhǎng)與死亡率呈正相關(guān)(QTc 每延長(zhǎng)10 ms,死亡率升高8.3%)[3]。因此,QT 間期延長(zhǎng)導(dǎo)致的惡性心律失常事件仍不可忽視。

上述研究結(jié)果間的差異原因復(fù)雜,如患者的平均年齡不一致,老年人基礎(chǔ)疾病較多,心律失常發(fā)生率和死亡率也相應(yīng)較高。除此之外,許多因素,包括女性、結(jié)構(gòu)性心臟病、先天性長(zhǎng)QT 綜合征、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能衰竭、低血糖、糖尿病和同時(shí)使用多種可導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)的藥物,也可能增加TdP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。心律失常會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后較差,應(yīng)鼓勵(lì)在COVID-19 病房中常規(guī)使用心臟遙測(cè)設(shè)備以持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖[29]。

3 導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)的非藥物性因素

3.1 炎癥

GULLETTA 等[30]的研究結(jié)果表明,COVID-19患者住院期間C 反應(yīng)蛋白水平升高與QTc 延長(zhǎng)相關(guān)。ISAKADZE 等[31]針對(duì)COVID-19 患者的回顧性隊(duì)列研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。RUBIN 等[10]納入3 050 例成人患者的隊(duì)列研究證實(shí)IL-6 升高與QTc延長(zhǎng)相關(guān)。在感染人類免疫缺陷病毒的男性中,IL-6升高的患者QT 間期延長(zhǎng)更明顯,表明感染和炎癥對(duì)QT 間期存在潛在疊加效應(yīng)[18]。炎癥標(biāo)志物如C 反應(yīng)蛋白、IL-6 和鐵蛋白與QT 間期之間存在顯著相關(guān)性,但目前尚不清楚哪種炎性標(biāo)志物與心室復(fù)極化程度相關(guān)性最強(qiáng)[31],未來(lái)需要進(jìn)行更大樣本量的研究來(lái)探究其劑量依賴性關(guān)系。

3.2 年齡

眾所周知,年齡會(huì)影響QT 間期,相關(guān)研究已表明,QT 間期延長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者年齡多在80 歲或以上[10]。BERNARDINI 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者QTc 延長(zhǎng)與年齡之間獨(dú)立相關(guān),老年COVID-19患者QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。BANAI 等[27]的研究也發(fā)現(xiàn)QTc 延長(zhǎng)的患者年齡較大,合并癥較多,病情更嚴(yán)重。因此需要加強(qiáng)對(duì)老年COVID-19患者的心電監(jiān)護(hù)。

3.3 其他因素

SANTORO 等[25]研究發(fā)現(xiàn),年齡、基礎(chǔ)心率和雙重抗病毒治療是QT 間期延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。EL NEKIDY 等[32]研究顯示,心臟病病史是與臨床QTc 顯著延長(zhǎng)相關(guān)的唯一獨(dú)立因素,臨床上QTc 延長(zhǎng)的患者有更高比例的心臟病病史和(或)手術(shù)史、低鉀血癥。性別也可能是誘發(fā)這些患者QTc 延長(zhǎng)的原因之一,男性更易出現(xiàn)QT 間期延長(zhǎng)[32]。但也有相反報(bào)道,在MILLION 等[15]的研究中,QT 間期延長(zhǎng)尤其多見(jiàn)于年齡＜65 歲且無(wú)心血管疾病的門診女性患者。由于不同研究的結(jié)果存在明顯差異,尚需要進(jìn)一步探索性別與QT 間期的相關(guān)性。除此之外,COVID-19 患者高敏肌鈣蛋白升高或有明顯的腎功能障礙也是QT 間期延長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。

4 目前研究存在的問(wèn)題

首先,樣本量小是大多數(shù)研究普遍存在的問(wèn)題;其次,很多研究在樣本量的選擇上存在偏倚,樣本的選擇過(guò)于片面,而年齡、性別、種族和是否存在基礎(chǔ)疾病等都會(huì)影響研究結(jié)果;再者,很多研究還存在混雜因素,臨床疾病具有復(fù)雜性,治療過(guò)程中會(huì)受很多其他因素的影響;最后,大多數(shù)研究為回顧性研究,長(zhǎng)期隨訪結(jié)果尚不清楚。因此,需要進(jìn)行大規(guī)模多中心的前瞻性研究來(lái)為上述研究結(jié)果提供更有力的證據(jù)。

5 小結(jié)

羥氯喹單用或與阿奇霉素聯(lián)用,以及抗病毒藥物洛匹那韋、利托那韋均會(huì)導(dǎo)致QTc 延長(zhǎng),其中聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥導(dǎo)致的QT 間期延長(zhǎng)更顯著。QTc 延長(zhǎng)超過(guò)500 ms 是發(fā)生危及生命的心律失常的重要標(biāo)志,會(huì)使惡性心律失常的發(fā)生率和死亡率升高。炎癥、年齡、同時(shí)使用多種能導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)的藥物、電解質(zhì)紊亂和明顯的腎功能障礙等因素均會(huì)增加QTc 延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn),從而進(jìn)一步導(dǎo)致惡性心律失常。COVID-19 患者發(fā)生室性心律失常的機(jī)制尚不清楚,不少研究也存在一些限制因素。因此,未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)探索病毒本身及藥物治療對(duì)COVID-19 患者心血管系統(tǒng)的危害,為臨床醫(yī)生制定更合理有效的治療方案提供參考。