張 巖，毛倩倩，路庭歡，王 麗，周祥瑩，趙志宏

(青島蔚藍(lán)生物股份有公司，青島康地恩動(dòng)物藥業(yè)有限公司，青島市生物獸藥制劑工藝技術(shù)創(chuàng)新中心，山東青島 266109)

寵物驅(qū)蟲(chóng)藥一直是寵物醫(yī)療關(guān)注的熱點(diǎn)，這一領(lǐng)域大多數(shù)產(chǎn)品被外企壟斷，而異惡唑啉類驅(qū)蟲(chóng)藥就是寵物驅(qū)蟲(chóng)藥里當(dāng)之無(wú)愧的明星產(chǎn)品。異惡唑啉類藥物是一種新型外驅(qū)寄生蟲(chóng)藥，對(duì)無(wú)脊椎動(dòng)物的谷氨酸(GLU)和γ-氨基丁酸(GABA)門(mén)控氯離子通道有較強(qiáng)的抑制作用，與有機(jī)磷酸酯殺蟲(chóng)劑賽滅磷、新煙堿類吡蟲(chóng)啉和多殺菌素相比，具有更持久、更安全和更廣泛的殺蟲(chóng)活性[1-3]。近年來(lái)，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)了較多單一和組合的異惡唑啉藥物，具有代表性的有氟雷拉納、阿福拉納、沙羅拉納和樂(lè)替拉納以及各種復(fù)方制劑，本文將對(duì)這些產(chǎn)品的研發(fā)信息、殺蟲(chóng)效果、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及安全性等進(jìn)行綜述，給獸醫(yī)臨床及獸藥研發(fā)從業(yè)者提供一些參考[4-6]。

1 國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況

如表1所示，在各種異惡唑啉藥物里，氟雷拉納是較早被發(fā)現(xiàn)的活性化合物，2004年由日本日產(chǎn)化學(xué)和美國(guó)杜邦公司聯(lián)合研發(fā)并獲得化合物專利，早期主要用于防治農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)，直到2014年被默克公司開(kāi)發(fā)成寵物驅(qū)蟲(chóng)藥，2019年貝衛(wèi)多在中國(guó)上市。受到氟雷拉納的啟發(fā)，2008年美國(guó)杜邦公司成功研發(fā)出新型異惡唑啉類廣譜殺蟲(chóng)劑阿福拉納，后經(jīng)梅里亞公司和勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)，2017年以商品名尼可信和超可信在歐美和中國(guó)上市。碩騰公司研制開(kāi)發(fā)的沙羅拉納，商品名欣寵克和妙寵愛(ài)分別在2020年和2021年在中國(guó)注冊(cè)并上市，2021年樂(lè)替拉納在歐洲上市，2022年7月樂(lè)替拉納在中國(guó)注冊(cè)上市。

表1 異惡唑啉類殺蟲(chóng)劑產(chǎn)品情況[7-8]Tab 1 Isoxazoline insecticide products

由于專利保護(hù)，這類藥物目前完全被進(jìn)口產(chǎn)品壟斷，全球前四大動(dòng)保公司(碩騰、禮藍(lán)、勃林格殷格翰和默沙東)在異惡唑啉類藥物上均有產(chǎn)品問(wèn)世，單品年銷售額均在數(shù)億美元，可見(jiàn)其市場(chǎng)價(jià)值。目前全球上市的產(chǎn)品有Bravecto?(貝衛(wèi)多，氟雷拉納咀嚼片)，NexGard?(尼可信，阿福拉納咀嚼片)，Simparica?(欣寵克，沙羅拉納咀嚼片)，Credelio?(可立奧，樂(lè)替拉納咀嚼片)，以及復(fù)方制劑NexGard Spectra?(超可信，阿福拉納/米爾貝肟咀嚼片)，Bravecto Plus?(氟雷拉納/莫西克汀滴劑)，Simparica Trio?(沙羅拉納/莫西克汀/噻嘧啶咀嚼片)，Revolution Plus?(賽拉菌素/沙羅拉納滴劑)，其中貝衛(wèi)多、可立奧、尼可信、超可信和欣寵克等均已在國(guó)內(nèi)注冊(cè)[4,9]。各種藥物的驅(qū)蟲(chóng)譜有所不同，單方制劑對(duì)跳蚤、螨蟲(chóng)等體外寄生蟲(chóng)都有較好防護(hù)作用，氟雷拉納、阿福拉納和沙羅拉納升級(jí)到復(fù)方制劑后驅(qū)蟲(chóng)譜擴(kuò)大，基本可以做到內(nèi)外同驅(qū)，如表2所示。

表2 各種產(chǎn)品的驅(qū)蟲(chóng)譜及適用范圍Tab 2 Insect repellent spectrum and application scope of various products

相比國(guó)外，國(guó)內(nèi)異惡唑啉類藥物的研究較少，僅有少量的專利和論文，可能與專利保護(hù)有關(guān)。對(duì)于專利藥物的開(kāi)發(fā)，有兩種方式，一種是等待專利過(guò)期后進(jìn)行仿制，另一種是合作引進(jìn)(license in)。license in是“產(chǎn)品引進(jìn)方”向“產(chǎn)品授權(quán)方”支付一定的首付款，并約定以里程碑費(fèi)用及未來(lái)銷售提成的方式，獲得產(chǎn)品在某些國(guó)家的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售的商業(yè)化權(quán)利。這種方式在人用藥領(lǐng)域常可以見(jiàn)到，例如2021年復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞公司引進(jìn)的mRNA新冠疫苗就是license in的例子。然而這幾款驅(qū)蟲(chóng)藥是原研廠家按進(jìn)口獸藥注冊(cè)在中國(guó)直接銷售，因此,不存在license in的機(jī)會(huì)。

再看專利情況，最早的氟雷拉納化合物專利將在2024年到期，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有企業(yè)提前布局，準(zhǔn)備搶仿(新獸藥二類)，其他在專利期內(nèi)的藥物在未經(jīng)原研廠家授權(quán)的情況下還不能仿制。盡管氟雷拉納、阿福拉納和沙羅拉納分別進(jìn)入了獸藥比對(duì)目錄，但是這幾種藥物都還在專利保護(hù)期內(nèi)，要等到專利期過(guò)后方可申報(bào)。

按照國(guó)外的研究思路，異惡唑啉類藥物組成復(fù)方制劑后才能最大化的發(fā)揮其治療潛力，而與之組合的藥物有米爾貝肟、莫西克丁、噻嘧啶、賽拉菌素等[10-15]。盡管這些藥在國(guó)外都是老藥，在國(guó)內(nèi)其生產(chǎn)權(quán)還是掌握在少數(shù)企業(yè)手中。因此，這些非專利藥物的研發(fā)布局就顯得更加重要，特別是原料藥的合法性和可獲得性(表3)。

表3 復(fù)方制劑其他原料藥國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)情況Tab 3 Domestic approval of other bulk drugs of compound preparations

2 產(chǎn)品研發(fā)要點(diǎn)

在產(chǎn)品立項(xiàng)開(kāi)發(fā)前，首先要對(duì)原研制劑的信息進(jìn)行調(diào)研，定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP),包括原研的規(guī)格、處方組成、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；其次還要掌握原研制劑的國(guó)內(nèi)外上市情況及專利情況，在可以規(guī)避專利的前提下，開(kāi)展藥物的立項(xiàng)及研究工作。在藥學(xué)研究之前，進(jìn)行處方前研究是十分必要的，例如對(duì)原輔料的理化性質(zhì)如溶解性、粒度、晶型、穩(wěn)定性、引濕性等進(jìn)行研究，對(duì)參比制劑的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，然后要對(duì)原研制劑進(jìn)行逆向工程研究，包括其物理性質(zhì)，處方組成、輔料性質(zhì)及來(lái)源、工藝(是否微粉化、制粒工藝選擇、是否包衣)等進(jìn)行全面的評(píng)估。通過(guò)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品及其工藝的全面了解，識(shí)別影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立控制策略，設(shè)計(jì)處方和工藝的空間，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。這也是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality By design，QbD)和國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)Q8對(duì)藥物研發(fā)和質(zhì)量控制提出的一個(gè)基本研究思路[16]。以超可信為例，經(jīng)分析其處方組成較為復(fù)雜，各成分既考慮了寵物的適口性(牛肉粒)，也考慮了藥物自身的穩(wěn)定性及工藝等因素。處方中使用了多種表面活性劑，以調(diào)節(jié)阿福拉納和米爾貝肟的溶解性和溶出度，使其達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。工藝方面，片劑常用工藝有濕法制粒壓片，干法制粒壓片和粉末直壓，國(guó)外的片劑產(chǎn)品更多傾向于選擇直接壓片，其優(yōu)點(diǎn)是耗時(shí)短，工藝簡(jiǎn)單，可靠性高。主要考慮因素是藥物及輔料的性質(zhì)，如根據(jù)其可壓性及流動(dòng)性進(jìn)行合理選擇。值得注意的是阿福拉納分子有一個(gè)手性中心，有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，臨床用藥為其消旋體，國(guó)外有手性拆分其S型異構(gòu)體(活性成分)及其晶型的相關(guān)專利，因此，該藥也屬于多晶型藥物，在原料藥合成及制劑工藝研究中要對(duì)藥物的晶型及制造過(guò)程中的晶型轉(zhuǎn)變進(jìn)行充分的研究[17]。

藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究是藥物研發(fā)過(guò)程不可或缺的組成部分，它有助于更好地了解藥物暴露、療效和毒性之間的關(guān)系，也是指導(dǎo)臨床前和臨床用藥的重要工具。本研究統(tǒng)計(jì)了國(guó)內(nèi)外寵物用異惡唑啉藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及安全性的信息，如表4所示。綜合有效性和安全性來(lái)看，后一代比前一代表現(xiàn)更好。除了氟雷拉納口服生物利用度較低外，其他三個(gè)藥物的生物利用度都在80%以上，達(dá)到相同的使用效果，應(yīng)用的劑量更低，進(jìn)而安全性更好。而且洛替拉納的半衰期長(zhǎng)達(dá)4周左右，維持藥效時(shí)間更長(zhǎng)，可以減少用藥次數(shù)，更加受到寵物主人的歡迎。

表4 各種藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及安全性Tab 4 Pharmacodynamics, pharmacokinetics and safety of various drugs

3 結(jié) 語(yǔ)

異惡唑啉類藥物作為最受國(guó)外寵物主人歡迎的體外驅(qū)蟲(chóng)藥劑，在眾多寵物藥品里是名副其實(shí)的重量級(jí)明星產(chǎn)品。目前多款原研藥物及其組合物已經(jīng)在中國(guó)注冊(cè)上市，取得了良好的市場(chǎng)表現(xiàn)和臨床認(rèn)可。特別是進(jìn)口復(fù)方藥物做到了體內(nèi)外同驅(qū)，既提高了藥物的療效也延長(zhǎng)了產(chǎn)品的生命周期。隨著各個(gè)藥物專利失效期的相繼臨近，仿制藥廠家也在密切關(guān)注，進(jìn)行跟進(jìn)研發(fā)。一般來(lái)說(shuō)，仿制藥的研發(fā)流程應(yīng)遵循人藥的研發(fā)策略，才能保證其在質(zhì)量和效果上與原研藥保持一致。

近年來(lái)，隨著寵物經(jīng)濟(jì)的興起，全球?qū)櫸镝t(yī)療的市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)。美國(guó)作為全球?qū)櫸飺碛新首罡叩膰?guó)家之一，其寵物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)鏈非常完善，其藥品、疫苗和檢測(cè)設(shè)備等領(lǐng)域，從研發(fā)、生產(chǎn)、銷售(線上、線下)到終端應(yīng)用都有專業(yè)的公司運(yùn)作?？v觀中國(guó)市場(chǎng)，寵物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展才剛起步，很多時(shí)候被迫拿人藥給寵物使用，存在較大的風(fēng)險(xiǎn)和隱患。針對(duì)這種情況，國(guó)家相繼出臺(tái)了一些政策(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第330號(hào)、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第261號(hào))，鼓勵(lì)和推動(dòng)人藥轉(zhuǎn)寵物用以及創(chuàng)新型寵物藥品的研發(fā)和上市，以滿足市場(chǎng)的需求。這也為國(guó)內(nèi)藥企進(jìn)軍寵物醫(yī)藥賽道奠定了基礎(chǔ)。得益于相關(guān)法律法規(guī)的相繼完善，相信在未來(lái)3～5年，國(guó)內(nèi)寵物藥品市場(chǎng)將迎來(lái)百花齊放的格局，大型動(dòng)保公司或?qū)⑨绕?，打破寵物藥品過(guò)度依賴進(jìn)口的制約。