孫禮，王曉霞，馮鹿方，苗麗娟，姚婷婷，武美麗，劉青

宮頸癌作為嚴重危害女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居全球女性惡性腫瘤第四位[1-2]。經(jīng)活檢確診的高級別宮頸上皮內瘤變(CIN2和CIN3)患者疾病進展為浸潤性癌的風險增加[3-4]，宮頸錐形切除術被認為是高級鱗狀上皮內病變(HSIL)的首選治療方式[5]，主要通過宮頸環(huán)形電切術 (LEEP) 和冷刀錐切術進行。而對于其中一些患者，術后仍需要進行子宮切除術。宮頸錐切術后子宮切除術的時間選擇仍然存在爭議。普遍認為，在錐切術后4～6周內進行子宮切除術相對安全，因為這段時間宮旁區(qū)域的局部炎癥組織和滲出物較少，手術難度降低，術中出血和術后并發(fā)癥減少[6]。但臨床工作中，醫(yī)生可能因為各種情況而選擇不同的時間間隔進行后續(xù)的子宮切除術。因此，本研究采用系統(tǒng)評價的方法來評估宮頸錐切術后不同時間間隔對子宮切除術的影響，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入排除標準

納入所有有關宮頸錐切術后不同時間間隔對子宮切除術(根治性子宮切除術)影響的研究，語言限定為中文或英文。納入標準：① 宮頸錐切術后需要子宮切除術或根治性子宮切除術的診斷為HSIL或早期宮頸癌的患者；② 研究宮頸錐切術和子宮切除術之間較長和較短間隔在臨床結果方面的差異；納入的研究必須至少報告以下結果之一：術中失血量、手術時間、術后住院天數(shù)、發(fā)熱率和并發(fā)癥發(fā)生率；③ 文章必須包括上述圍手術期結果中的一項或多項，其中測量數(shù)據(jù)應報告均值和標準差，計數(shù)數(shù)據(jù)應報告發(fā)生率；④ 研究設計為隨機對照試驗、前瞻性或回顧性觀察研究；⑤ 在兩項存在住院患者隊列重疊的研究中，最近和更大隊列的研究被包括在內。排除標準：① 信函和會議簡報；② 結局指標不明確的研究；③ 數(shù)據(jù)不完整且無法聯(lián)系到作者的研究；④ 首次手術合并宮頸錐切以外的手術；⑤ 無法獲得全文的研究。

1.2 文獻檢索策略

2名研究員獨立對 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方、維普和CBM數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)檢索。使用以下主題詞和自由詞的組合進行文獻檢索：“錐切”“錐形切除”“CKC”“LEEP”“LLETZ”“大環(huán)切除術”“環(huán)形電切”“全子宮切除術”“子宮切除術”“時間”“間隔”“治療時間”等。檢索時間截至2020年7月24日，沒有日期限制，語言限定為中文或英文。對檢索到的文章的參考文獻進行檢索并搜索了全文閱讀，以確定這些文章是否與本研究相關。

1.3 文獻篩選及資料提取

2名研究人員獨立審查標題和摘要，嚴格按照納入、排除標準進行文獻篩選[7]，存在異議的由第三位審稿評估解決[8]。當研究被收錄的可能性很高或在標題或摘要中數(shù)據(jù)不足的情況下，完整的引文將被檢索和評估。2名研究人員獨立地從所有符合條件的研究中提取數(shù)據(jù)[9]。對于納入的原始研究提取信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、研究設計類型、研究時間范圍、患者人數(shù)、平均年齡、時間間隔和主要結果指標。

1.4 納入研究的偏倚評價

使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行觀察性研究評估偏倚的質量。該量表包括3個領域：研究對象的選擇、組間的可比性和暴露因素測量[10]。如果病例組和對照組選自同一系列，如果年齡、產(chǎn)次和手術史等混雜因素得到控制，并且如果信息是通過病歷系統(tǒng)獲得的，則該研究的偏倚風險較低。NOS總分范圍從 0(最差)到 9(最好)。得分≥7的研究被認為是高質量的，得分 5～6 的研究被認為是中等質量的。偏倚風險評估由兩名評審員獨立完成，意見不統(tǒng)一時，與第三名研究人員共同商議，直到達成一致意見。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用MD及其95%CI作為分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料采用比值比及其95%CI作為分析統(tǒng)計量。研究之間的異質性用I2統(tǒng)計量估計。一般而言，高于50%的值表明異質性較大，25%～50%表明異質性中等，而低于25%的值表明異質性較低[11]。如果存在異質性(即I2≥ 50%)，則使用隨機效應方法來估計合并效應大??；否則，應用固定效應模型[12-13]。通過進行敏感性和亞組分析來探索異質性的潛在原因。通過Begg漏斗圖和 Egger線性回歸檢驗用于分析文獻的發(fā)表偏倚。使用Stata12.0軟件進行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義[14]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得1 574篇文獻。經(jīng)逐層篩選后，最終納入22篇研究[15-36]，在這項薈萃分析中，共納入3 323例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究基本特征與質量評價

納入的研究為回顧性隊列研究，所有研究的質量和NOS評分見表1。其中5篇文章的數(shù)據(jù)屬于較大研究的一部分，組間可比性不明確。納入文獻的時間跨度較大，在此期間抗生素的改進和手術技術的進步可能對結果指標產(chǎn)生了顯著影響，導致異質性增加。盡管文獻質量評價得分較高，但觀察性研究本身存在各種偏差，降低了文獻質量。

表1 納入文獻基本特征及質量評分

續(xù)表1

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術中失血量 7項研究[17,19,24-26,28-29]報道了≤4周組和>4周組之間的術中失血量情況，隨機效應模型Meta分析結果表明，≤4周組術中失血量多于>4周組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=19.55，95%CI(2.61，36.49)，P=0.02]；在比較≤6周組和>6周組的術中失血量時納入了8項研究[17-18,20,27-30,33]共1 125例患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示≤6周組術中失血量明顯多于>6周組[MD=77.11,95%CI(38.92，115.30)，P<0.001]；3項研究[17,28-29]對4～6周組與>6周組術中失血量進行了比較，結果表明>6周組具有更少的術中失血量[MD=23.21,95%CI(0.61,45.81),P=0.04]，見103頁圖2。

圖2 宮頸錐形切除術與子宮切除術間的時間間隔對術中失血量影響的Meta分析

2.3.2 術后住院時間 兩項研究[15,17]比較了≤48 h組和>48 h組(共190例患者)的術后住院時間,納入研究無異質性(I2=0，P=0.84)。結果顯示，≤48 h組術后住院時間較短，兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.30，95%CI(-0.58，-0.02)，P=0.04]。在≤4周組與>4周組的比較中納入4項研究[17,24-25,28]，Meta分析結果表明>4周組術后住院時間更短[MD=0.90，95%CI(0.37，1.42)，P<0.001]。4項研究[15,17,21,28]對≤6周組和>6周組患者術后住院時間做了對比，結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.49，95%CI(-0.24,1.22),P=0.19]。三項研究[17,28-29]對>4周，≤6周組與>6周組術后住院時間進行了比較，結果表明兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.03，95%CI(-1.30，1.36)，P=0.96]，見圖3。

圖3 宮頸錐形切除術與子宮切除術間的時間間隔對術后住院時間影響的Meta分析

2.3.3 手術時間 7項研究[17,19,24-26,28-29](共1 166例患者)比較了時間間隔≤4周與>4周的手術時間。隨機效應模型結果顯示，>4周組的手術時間較短，差異有統(tǒng)計學意義[MD=8.66，95%CI(2.48，14.83)，P=0.006]。在本組的其他分析中，以48 h、6周為時間點前后分組進行的手術時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見下頁圖4。

圖4 宮頸錐形切除術與子宮切除術間的時間間隔對手術時間影響的Meta分析

2.3.4 發(fā)熱率 4項研究[15-17,35](共728例患者)以48 h為分界點對發(fā)熱率進行了比較，兩項研究[17,36](共188例患者)以4周為分界點進行了比較，四項研究[15-17,36](共594例患者)以 6 周為分界點進行了比較，三項研究[17,29,36](144例患者)在4～6周組和>6周組之間進行了比較。在上述4個比較中，發(fā)熱率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在對≤2周組和>2周組發(fā)熱率的對比中，納入的五項研究[17,22,31,35-36](共1 096例患者)之間不存在異質性(I2=0，P=0.96)，固定效應模型Meta分析結果表明，>2周后手術術后發(fā)熱率較2周內術后發(fā)熱率低，兩組間發(fā)熱率差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.61，95%CI(1.21，2.15)，P=0.001]，見下頁圖5。

圖5宮頸錐形切除術與子宮切除術間的時間間隔對術后發(fā)熱率影響的Meta分析

2.3.5 并發(fā)癥發(fā)生率 五項研究[19,23-25,28](共895例患者)比較了時間間隔≤4周和>4周的組間并發(fā)癥發(fā)生率。結果表明，≤4周組并發(fā)癥發(fā)生率是>4周組的2.8倍，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.80，95%CI(1.46，5.34)，P=0.002]。納入七項研究[15-16,18,28,30,32-33](共1 146例患者)以6周為時間間隔的并發(fā)癥發(fā)生率比較中，隨機效應模型Meta分析結果顯示，組間比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.74，95%CI(0.97，3.11)，P=0.06]，見下頁圖6。

圖6 宮頸錐形切除術與子宮切除術間的時間間隔對術后并發(fā)癥發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 以時間間隔≤6 周和>6周的術中失血量組為分析對象，異質性檢驗結果為I2=95%，采用逐一剔除各納入研究的方法，觀察單項研究對綜合效應值的影響。結果與總組合估計值差異無統(tǒng)計學意義，表明本研究的結果相對穩(wěn)定，見下頁圖7。采用≤6周組和>6周組手術時間為評價指標進行發(fā)表偏倚分析，Bgger′s秩相關檢驗(z=1.79，P=0.073)，Egger 回歸分析(t=0.56，P=0.591)均顯示無明顯發(fā)表偏倚，見下頁圖 8。

圖7 宮頸錐形切除術后不同時間間隔對

圖8 宮頸錐形切除術后不同時間間隔對子宮切除術影響的Bgger′s圖

3 討論

宮頸錐形切除術作為最重要的宮頸病變診斷手段，廣泛應用于臨床工作，對于錐切術后的病理診斷切緣陽性或診斷宮頸癌的患者，進一步的子宮切除術是必要的。但是，對于子宮切除手術的時機選擇，現(xiàn)在仍存在爭議。上世紀，包括Malinak LR等[37]在內的一些學者認為，子宮切除術后并發(fā)癥的發(fā)生可能與宮頸錐切術(包括LEEP)的時間長短有關。這是因為錐切術后難以避免導致宮頸水腫、炎癥，從而導致與周圍組織形成粘連、充血，增加了手術難度及術后并發(fā)癥發(fā)生率，因此可以通過對圍術期的相關指標對子宮切除術進行評價，并以此得到最佳手術時機。

Yin X等[29]在宮頸錐切術后0 h、48 h、1周、2周、3周、4周、5周和6周收集宮頸組織和分泌物樣本。結果顯示，宮頸錐切術后48 h宮頸組織出現(xiàn)炎癥和間充質血管擴張，此后逐漸加重。術后兩周，這些癥狀略有減輕，術后約4周，鱗狀上皮細胞恢復，并有少量炎癥細胞浸潤。宮頸錐切術后約6周，在間質中僅觀察到散在的炎性細胞和成熟的修復鱗狀上皮。由此可推斷，在宮頸錐切術后4周后進行手術，宮頸錐切術后的炎癥、水腫等因素對手術效果的影響顯著下降，同時由于錐切術后早期炎癥、水腫尚未發(fā)生，Skaarup PB等[31]建議應在宮頸錐切術后盡早進行子宮切除術。

在臨床工作中，一份準確的病理報告通常需要48 h才能獲得，這使得在更短的時間間隔內完成子宮切除術十分困難。冰凍病理切片技術可以滿足這一要求，但由于宮頸疾病診斷的復雜性，一些不準確的冰凍病理切片檢查結果可能會影響后續(xù)的手術決策，導致手術范圍不足或過大。因此，目前臨床中常選擇宮頸錐切術后4/6周后進行后續(xù)的子宮切除術。

本系統(tǒng)評價顯示，錐切術后>4周手術組的術后住院時間更短，手術時間更短，并發(fā)癥發(fā)生率更低。本研究又對>4周組進行分組分析，即4～6周組和>6周組的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)>6周組術中失血量較少，其他指標差異無統(tǒng)計學意義。在所有發(fā)熱率的比較中，唯一的差異是在2周的間隔內，其中>2周組的發(fā)熱率低于≤2周組。綜上所述，可以得到一個初步的結論，宮頸錐形切除術后不同時間間隔進行子宮切除術對圍術期結局存在影響，于手術4周后進行子宮切除術是有必要的，其中術后時間>6周更加有利于減少術中失血。這個結論也與宮頸錐切術后局部炎癥和水腫的情況相一致。相反的，我們猜測在錐切術后24 h內即進行子宮切除術是否會得到相似的圍術期結局，如果與術后4周后手術效果相似，更短的時間間隔有利于減少患者對腫瘤進展的擔憂，同時減輕患者等待期間的焦慮情緒。當然，這有待于病理切片技術改進和治療程序優(yōu)化后的進一步驗證。

本研究納入的研究時間跨度較大，其中5篇1960～1982年發(fā)表的文獻，在各組比較中以1982年為界限進行了分層分析，結果發(fā)現(xiàn)在手術時間及術后住院時間比較中，剔除上述研究資料后，結果顯示>6周手術可以得到更少的手術時間和術后住院時間，而術中出血量,>6周組與4～6周組結果差異無統(tǒng)計學意義，均不會對本研究得出的結論造成影響。這其中，手術器械的更新、抗生素的使用和醫(yī)療水平的差異都可能對研究結果造成差異。

雖然本研究將現(xiàn)有的所有相關研究數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)評價，得出了比較可靠的結論，但尚有一些局限性。首先，本文納入的研究均為回顧性隊列研究，尚無前瞻性研究發(fā)表，具有潛在的偏倚。其次，由于納入研究的時間跨度較大，一些因素可能導致結果指標的基線不同，雖然每項研究納入的試驗組和對照組的基線之間差異沒有統(tǒng)計學意義，但這仍然可能導致合并后存在較大的異質性。因此，在能夠達成確定性結論之前，尚需進行前瞻性隨機對照研究。