王 瑩， 徐聲潤， 余 荻， 楊晉輝， 常 江

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

先天性肝外門體分流(congenital extrahepatic portosystemic shunt, CEPS)是一種罕見的先天門靜脈系統(tǒng)畸形，其特點(diǎn)為門靜脈血部分或全部繞過肝臟而通過異常分流道進(jìn)入體循環(huán)。Abernethy在1793年對(duì)一不明死因的女童進(jìn)行解剖時(shí)首次描述該病，因此CEPS又稱Abernethy畸形[1]。

截至2021年10月，CEPS全球僅有703例報(bào)道[2]，男女比約為1.2∶1，其中半數(shù)以上患者的診斷年齡小于18歲。筆者查閱知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，并排除重復(fù)報(bào)道及非本病案例后，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)僅有82例CEPS報(bào)道，男女比接近1∶1，雖仍多見于兒童，但也有28周胎兒和81歲CEPS患者的相關(guān)報(bào)道[3-4]。由于部分患者因分流較小而無臨床癥狀，其可能至死也未得到確診，加之該病罕見易致誤診，所以CEPS的實(shí)際發(fā)病率仍不明確。

目前CEPS的研究多為個(gè)案報(bào)道，對(duì)患者的管理意見仍未統(tǒng)一。本文對(duì)國內(nèi)外報(bào)道的CEPS病例特點(diǎn)及診療要點(diǎn)予以總結(jié)，以期為該病的診治提供參考依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

正常情況下，妊娠第4～10周時(shí)，胚胎卵黃靜脈形成3個(gè)吻合支，退縮后的右卵黃靜脈形成門靜脈，同時(shí)卵黃靜脈與臍靜脈吻合，胎盤靜脈血經(jīng)臍靜脈匯入體循環(huán)。White等[5]提出了CEPS的發(fā)生機(jī)制，即卵黃靜脈過度退縮或退縮不全、胚胎早期臍靜脈被過度吸收、卵黃靜脈與臍靜脈吻合失敗，均可致最終肝內(nèi)門靜脈灌注不足且發(fā)育不良。另外，胎兒左臍靜脈與下腔靜脈(IVC)有直接交通支，在出生后15～20 d自然閉合，而由于其閉合失敗加之門靜脈缺失，腸道血流則通過異常分流道匯入體循環(huán)[6]。

2 病理特點(diǎn)及分型

CEPS病理的3個(gè)關(guān)鍵特征為：(1)細(xì)小門靜脈缺失，大中型門靜脈發(fā)育不良或缺失；(2)畸形門靜脈周圍肝組織纖維化；(3)肝動(dòng)脈擴(kuò)張、肥厚，動(dòng)脈重塑[7]。此外，門靜脈灌注不足和肝動(dòng)脈血流代償性增加會(huì)導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)改變——缺血區(qū)肝細(xì)胞氣球樣變性和脂肪變性，最后導(dǎo)致部分肝萎縮[8-9]。灌注良好的大動(dòng)脈分支區(qū)域細(xì)胞過度生長而形成肝臟結(jié)節(jié)，其病理活檢大部分為良性，按數(shù)量從多到少分別為：局灶性結(jié)節(jié)性增生、結(jié)節(jié)性再生性增生、肝細(xì)胞腺瘤、肝血管瘤[10]。

雖然CEPS的分流血液最終均注入腔靜脈系統(tǒng)，但其異常吻合類型多種多樣，除門靜脈與IVC直接交通外，分流還可發(fā)生于門靜脈屬支[如胃靜脈、脾靜脈(SV)、腸系膜上靜脈(SMV)、腸系膜下靜脈、附臍靜脈、痔靜脈]與IVC屬支(如腎靜脈、髂靜脈、睪丸靜脈、奇靜脈)之間。

根據(jù)門靜脈缺如程度的不同，Morgan等[11]提出了CEPS的兩種分型。Ⅰ型(完全分流)：肝內(nèi)完全無門靜脈血灌注，所有胃腸靜脈血全部分流至IVC。Ⅰ型還可分為Ⅰa型和Ⅰb型，Ⅰa型的SMV和SV分別匯入IVC，而Ⅰb型則是SMV與SV匯合成一條靜脈干后再共同注入IVC，換言之，Ⅰb型是門靜脈與IVC異常連接，而Ⅰa型的門靜脈從未真正形成。Ⅱ型(部分分流)：部分門靜脈血經(jīng)異常分支匯入腔靜脈系統(tǒng)，部分血流仍能通過發(fā)育不良但尚通暢的門靜脈灌注肝臟(圖1)。因?yàn)棰蛐虲EPS肝內(nèi)仍存留部分血供，臨床癥狀較輕且發(fā)病年齡普遍晚于Ⅰ型，Ⅰ型更易合并肝臟結(jié)節(jié)及其他臟器畸形[12]，但同時(shí)，Ⅱ型CEPS患者診斷時(shí)更易因活性物質(zhì)長期代謝障礙而發(fā)生肝性腦病(HE)、肝肺綜合征(HPS)等。近年來不斷有學(xué)者[10,13]根據(jù)分流血管的不同而提出其他分型以適應(yīng)不同手術(shù)方式并輔助評(píng)估預(yù)后。

注：SV，脾靜脈；SMV，腸系膜上靜脈；IVC，下腔靜脈；PV，門靜脈。

3 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

CEPS患者臨床表現(xiàn)多樣。其一是不同程度的肝功能受損表現(xiàn)，如消化不良、黃疸、出血貧血等；其二是分流血管代償性擴(kuò)張并破裂造成嘔血、便血、痔瘡出血等。然而，多數(shù)患者以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀就醫(yī)。

3.1 肝臟結(jié)節(jié) 肝臟結(jié)節(jié)發(fā)生率高達(dá)40%～65%[10]。其病理特征如前所述，少數(shù)患者的肝臟結(jié)節(jié)發(fā)展為腫瘤，其中腺瘤多見于女性，肝癌多見于男性[13]，多發(fā)與單發(fā)結(jié)節(jié)比例約7∶3[14]。

3.2 肝性腦病(HE) HE發(fā)生率約為15%，多呈慢性且輕癥，僅表現(xiàn)為心理智力測試輕度異常、持續(xù)認(rèn)知功能障礙及行為異常[15]，少數(shù)為發(fā)作性或Ⅲ期及以上HE[2]。檢查結(jié)果主要特點(diǎn)是高氨血癥及腦電圖異常。HE的發(fā)病主要取決于分流比和患者年齡[10]。一方面，分流比為30%～60%的患者在突發(fā)事件(如感染、便秘、消化道出血等)后易發(fā)生HE，而分流比大于60%的患者其自發(fā)性HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[16]；另一方面，兒童多因癥狀輕微不易被發(fā)現(xiàn)，而隨著年齡增大，細(xì)小吻合支不斷增寬，使得分流比逐漸增大[16-17]；且大腦老化、血腦屏障功能和大腦儲(chǔ)備下降，均使中老年CEPS患者更易并發(fā)HE。

3.3 肺部并發(fā)癥 肺部并發(fā)癥包括HPS和肺動(dòng)脈高壓。10%～30%的CEPS患者會(huì)發(fā)生HPS，部分患兒的首發(fā)癥狀即為原因不明的低氧血癥[18]。HPS主要是由于腸源性肺血管擴(kuò)張物質(zhì)未經(jīng)肝臟完全代謝便轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張、通氣-血流比失調(diào)、動(dòng)靜脈分流等，表現(xiàn)為缺氧所致的一系列癥狀，如發(fā)紺、杵狀指、呼吸困難等[18-19]。同樣，血管活性物質(zhì)代謝失調(diào)亦會(huì)導(dǎo)致長期肺血管收縮引起肺動(dòng)脈高壓[20]，從而產(chǎn)生呼吸困難、暈厥及右心衰相關(guān)癥狀等。

3.4 心臟畸形 卵黃靜脈不僅影響門靜脈發(fā)育，還與胚胎時(shí)期心臟的發(fā)育密切相關(guān)[12]。心臟畸形為CEPS(尤其Ⅰ型)最常見的臟器畸形，包括：室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉[10]、法洛四聯(lián)癥、先天性肥厚型心肌病、三尖瓣閉鎖、主動(dòng)脈瓣狹窄等。

3.5 其他并發(fā)癥 門靜脈發(fā)育不良會(huì)影響胎兒原始膽管的發(fā)育[21]，造成膽道閉鎖、先天性膽總管畸形、膽總管囊腫、肝內(nèi)膽囊、Caroli病(先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥)等；吻合支代償性淤血還會(huì)造成其他少見情況，如腎囊性疾病、泌尿生殖系統(tǒng)局部肥大等[10,13]；各種活性物質(zhì)的異常滅活與沉積會(huì)引起各種罕見并發(fā)癥，如高胰島素血癥、甲狀腺功能減退癥、高雄激素血癥、腎小球腎炎等[13,22-23]。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 包括肝酶升高(多為輕度)、膽紅素升高、凝血功能異常、白蛋白水平下降、半乳糖水平升高、高血氨等。

4.2 超聲 以其簡便、安全、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)可作為初步檢查。CEPS的超聲特點(diǎn)為：肝內(nèi)門靜脈血流信號(hào)減弱或缺失，肝動(dòng)脈肥大，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)局灶性病變伴邊緣低回聲信號(hào)[24]。

4.3 CT和MR 二者均有助于明確CEPS的診斷。MR在顯示血管畸形的同時(shí)還能夠評(píng)估肝臟局灶性病變，可作為首選檢查。特點(diǎn)為：肝內(nèi)門靜脈管腔閉塞、狹小、迂曲；肝外門靜脈系統(tǒng)淤血擴(kuò)張；肝外異常分流血管通向IVC；肝臟單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)[13,25]。

4.4 血管造影 數(shù)字減影血管造影曾是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為：肝內(nèi)門靜脈畸形或不顯影，門靜脈干及其分支閉塞或變細(xì)；肝外門靜脈分流道迂曲擴(kuò)張；SMV部分或完全不向門靜脈回流；IVC在分流道匯合處及近心段增寬；代償性肝動(dòng)脈增粗。但因有創(chuàng)性及放射性，數(shù)字減影血管造影現(xiàn)已被增強(qiáng)CT取代。另外，CT血管造影及MR管造影不僅放射性減小，亦可完整顯示門靜脈主干和分支畸形以及增粗的肝動(dòng)脈，并能準(zhǔn)確測量門靜脈內(nèi)徑，成為明確診斷及分型的重要檢查方法。

4.5 球囊閉塞靜脈造影 近年來，許多隱匿性Ⅱ型CEPS患者相繼被發(fā)現(xiàn)[26-27]，部分僅通過CT或MR被診斷為Ⅰ型的CEPS患者，在利用球囊試驗(yàn)性閉塞分流血管后進(jìn)行造影，均被發(fā)現(xiàn)殘存肝內(nèi)門靜脈細(xì)小分支。因?yàn)棰裥虲EPS患者目前唯一的治療手段是肝移植，故準(zhǔn)確評(píng)估肝內(nèi)門靜脈的存在及通暢與否極為關(guān)鍵。

4.6 肝活檢 CEPS肝組織病理特點(diǎn)如前所述。若異常分流不能通過影像學(xué)清楚顯示，或根據(jù)影像學(xué)及病史不能完全排除繼發(fā)性門靜脈閉塞的可能，亦或需要明確并發(fā)腫瘤性質(zhì)的良惡時(shí)，肝活檢則起到了不可替代的作用。

5 診斷

首先，CEPS的診斷需排除其他可能造成患者癥狀的常見病。其次，研究者[9]建議出現(xiàn)以下原因不明的癥狀可以高度懷疑Abernethy畸形：(1)肝功能異常；(2)肝臟單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)；(3)血氨增高，但無明顯肝功能異常和門靜脈高壓；(4)便血但無門靜脈高壓和食管胃底靜脈曲張；(5)嘔血、脾腫大、脾功能亢進(jìn)，但肝功能基本正常。可利用影像學(xué)檢查明確診斷。最后根據(jù)門靜脈是否完全缺如確定其分型。

6 鑒別診斷

由于CEPS的罕見性和非特異性癥狀，該病常被誤診，因此CEPS與其他導(dǎo)致門靜脈高壓及獲得性門體分流的疾病相鑒別尤為關(guān)鍵。

6.1 肝硬化 肝硬化患者常存在基礎(chǔ)病因，有肝功能異常及門靜脈高壓的兩大癥群表現(xiàn)，其最重要的影像學(xué)特點(diǎn)是門靜脈及SV增寬，肝包膜厚且肝表面輪廓不規(guī)則，肝臟密度增高。而CEPS則多發(fā)生于青少年不明原因的肝功能異常，特點(diǎn)為肝內(nèi)門靜脈管腔閉塞狹小，肝外門靜脈擴(kuò)張迂曲。

6.2 門靜脈海綿樣變(CTPV) CTPV是指門靜脈主干和/或分支完全或部分阻塞造成門靜脈高壓，從而在門靜脈周圍代償性形成大量側(cè)支循環(huán)血管叢，該病表現(xiàn)為反復(fù)嘔血和/或柏油樣便，其他臨床癥狀相對(duì)不明顯。它與CEPS的主要區(qū)別是無粗大的肝外門腔分流道，影像學(xué)檢查可見正常門靜脈變窄或中斷，肝門區(qū)出現(xiàn)迂曲擴(kuò)張的靜脈網(wǎng)，可伴動(dòng)脈期肝實(shí)質(zhì)周邊區(qū)域斑片樣高灌注影。

6.3 先天性肝內(nèi)門體分流(CIPSS) CIPSS與CEPS合稱為先天性門體分流[12]，CIPSS是門靜脈分支與肝靜脈之間的異常連接，而CEPS的分流血管則在門靜脈主干入肝前已經(jīng)形成。二者臨床表現(xiàn)相似，可通過影像學(xué)檢查鑒別。

7 治療

目前關(guān)于CEPS的手術(shù)干預(yù)指征尚不明確，原則上提倡根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度、分型及并發(fā)癥決定治療策略。對(duì)于無癥狀患者，多建議保守治療，包括生活方式的改變(適當(dāng)限制蛋白質(zhì)和非必須藥品的服用等)以及保肝治療，并密切隨訪。但考慮到并發(fā)癥的嚴(yán)重性，也有研究者[24]表示，預(yù)防性關(guān)閉分流可阻止無癥狀患者疾病的進(jìn)展，甚至能逐漸提高Ⅰ型CEPS患者的門靜脈系統(tǒng)壓力，進(jìn)而使部分完全閉塞的門靜脈分支重塑并開放。而對(duì)于有臨床癥狀的患者，Ⅰ型CEPS目前唯一的治療方案是肝移植，其強(qiáng)烈推薦的干預(yù)指征主要為肝臟結(jié)節(jié)(多灶性或生長迅速或確診惡性)、持續(xù)高氨血癥、肺部并發(fā)癥[28]；Ⅱ型CEPS則多采用關(guān)閉分流方案，關(guān)閉分流能有效阻止嚴(yán)重并發(fā)癥(尤其HE)的進(jìn)展，治療手段包括介入栓塞(如球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù))[29]及結(jié)扎分流血管?？紤]到操作易行程度及治療效果，首選介入栓塞[30]，但若存在分流血管短、寬等情況難以行栓塞治療時(shí)可采用手術(shù)結(jié)扎。

此外，對(duì)于肝臟惡性腫瘤還可進(jìn)行部分肝臟切除。歐洲肝病學(xué)會(huì)良性肝腫瘤管理臨床實(shí)踐指南[31]指出，若局灶性結(jié)節(jié)性增生合并有基礎(chǔ)血管性肝病，建議保守觀察；若伴有臨床癥狀或腫塊進(jìn)行性增大，則建議手術(shù)治療[32]。并且，CEPS偶有發(fā)展至惡性肝臟腫瘤報(bào)道[12，33]，最年輕者僅為1歲男童[34]，因此即使最初診斷為良性腫瘤，也建議每半年進(jìn)行一次隨訪[14]。

值得注意的是，一次性關(guān)閉分流很可能造成急性門靜脈高壓，故建議試驗(yàn)性關(guān)閉分流[35-36]，若阻斷分流15～20 min后門靜脈壓持續(xù)小于25 mmHg[30]，且關(guān)閉前后壓力差小于10 mmHg[35]，可以一次性關(guān)閉分流。否則，建議先結(jié)扎部分分流血管，待肝內(nèi)門靜脈壓力逐漸降低后，于6～12個(gè)月內(nèi)二次關(guān)閉分流[35，37]。另外，為避免分流阻斷術(shù)后血栓形成，可預(yù)防性抗凝治療并密切監(jiān)測凝血指標(biāo)。CEPS患者的診治流程可見圖2。

圖2 CEPS診治流程

8 篩查

Achiron等[38]通過回顧先天性門靜脈異常胎兒的超聲檢查結(jié)果，提出CEPS可在出生前被發(fā)現(xiàn)并診斷。由于妊娠20周胎兒的門靜脈在超聲下的顯現(xiàn)率已達(dá)94%，Sinkovskaya等[39]建議在孕中期采用“五步分析法”對(duì)胎兒靜脈系統(tǒng)進(jìn)行超聲檢查。Yagel等[40]還簡化出“三平面”超聲篩查法以盡早發(fā)現(xiàn)孕中期胎兒靜脈系統(tǒng)相關(guān)畸形。

此外，有學(xué)者[7]提出CEPS發(fā)生的根本原因可能是染色體變異。Sorkin等[41]發(fā)現(xiàn)CEPS患者的肝結(jié)節(jié)惡變與β-catenin(一種原癌基因)突變相關(guān)，而Benedict等[34]還在CEPS患者肝癌組織活檢中發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺合成酶強(qiáng)陽性，而谷氨酰胺合成酶表達(dá)是Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常激活的可靠標(biāo)志[42]。以上研究均表明CPES患者肝臟腫瘤的發(fā)生可能與早期基因突變有關(guān)。但由于病例數(shù)量限制，目前關(guān)于其基因及染色體變異的研究極少，期待未來基因檢測及產(chǎn)前篩查的發(fā)展能夠輔助CEPS的早期診斷。

9 小結(jié)

總而言之，由于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展、醫(yī)務(wù)人員對(duì)CEPS了解程度的增加，該病的相關(guān)報(bào)道在逐年增多，但其發(fā)病機(jī)制、分型標(biāo)準(zhǔn)、臨床診療仍有待更深入的探究。期待未來在相對(duì)大規(guī)模的研究基礎(chǔ)上，CEPS的診治流程及個(gè)體化管理方案能得到進(jìn)一步細(xì)化及規(guī)范。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王瑩負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫文章；徐聲潤、余荻提供修改意見并參與修改；楊晉輝指導(dǎo)選題及寫作思路；常江提供修改意見并最終定稿。