劉智成， 王資隆， 鄭佳睿， 謝艷迪， 宋廣軍， 封 波

北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝病科， 北京 100044

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫性膽汁淤積性肝病[1]，免疫介導(dǎo)的膽管上皮細(xì)胞損害、肝內(nèi)小膽管破壞為其特點，其涉及的免疫反應(yīng)包括以巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、NKT細(xì)胞為主的固有免疫反應(yīng)和以輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1)細(xì)胞、Th17細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[2]。無藥物干預(yù)情況下PBC易進展為肝硬化甚至肝癌[3]。PBC發(fā)病機制仍不清楚，遺傳背景、環(huán)境與免疫因素共同參與了疾病的發(fā)生。其中，最近研究[4]顯示病原微生物感染尤其是大腸埃希菌的感染可能通過分子模擬機制參與其中。PBC患者臨床癥狀隱匿，極易被忽視，癥狀多表現(xiàn)為疲乏、瘙癢，僅少部分患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛。PBC診斷通?；谘錋LP升高、血清抗線粒體抗體(AMA)滴度≥1∶40，以及肝組織學(xué)表現(xiàn)。肝組織病理學(xué)并非診斷PBC所必須，其通常用于血清特異性抗體缺乏患者，但在評估疾病分期、判斷疾病嚴(yán)重程度以及鑒別合并其他肝臟疾病病理學(xué)有著不可替代的作用[3]。隨著熊去氧膽酸的應(yīng)用，PBC患者的生存率有很大改善[5-6]。

自20世紀(jì)40年代對第1例PBC系統(tǒng)描述以來[7]，其流行病學(xué)一直隨著時間演變。Boonstra等[8]第一次系統(tǒng)性地回顧了24篇1972年—2007年美國有關(guān)PBC的流行病學(xué)研究，并總結(jié)出PBC的患病率和發(fā)病率分別為(1.91～40.2)/10萬和(0.33～5.8)/10萬×人年。由于其研究為美國地區(qū)人群，而且是基于病例報告的分析，不能代表我國一般人群流行病學(xué)情況。最近的PBC流行病學(xué)區(qū)域差別及隨時間變化趨勢薈萃分析[9]顯示PBC全球患病率和發(fā)病率分別為14.6/10萬和1.76/10萬×人年，以北美和北歐國家最高。一項最新的系統(tǒng)綜述[10]描述了中國PBC的患病率為20.49/10萬，在亞太地區(qū)位居第二位，僅次于日本。然而，其納入對象一半以上是基于住院人群，使其結(jié)果可能會偏小，不能反映真實世界PBC流行病學(xué)情況。通過文獻檢索，發(fā)現(xiàn)暫無我國一般人群PBC流行病學(xué)綜述性研究。因此，本文主要研究我國一般人群流行病學(xué)及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 從PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI和萬方檢索自建庫至2022年3月31號所有有關(guān)PBC流行病學(xué)研究文獻。其中，中文數(shù)據(jù)庫中檢索式為：

“原發(fā)性膽汁性膽管炎”或“原發(fā)性膽汁性肝硬化”或“PBC”或“肝硬化*膽汁性*原發(fā)性”或“膽管炎*膽汁性*原發(fā)性”，“抗線粒體抗體”或“線粒體抗體”或“AMA”或“M2型抗線粒體抗體”或“抗線粒體抗體M2亞型”或“M2亞型抗線粒體抗體”或“抗M2型線粒體抗體”或“抗線粒體抗體M2型”或“抗線粒體抗體M2”，“健康體檢”或“體檢”或“普查”或“一般人群”或“普通人群”或“陽性人群”或“篩查”或“流行率”)；PubMed數(shù)據(jù)庫檢索式為：primary biliary cirrhosis or primary biliary cholangitis or autoimmune liver disease，anti-mitochondrial antibodies or mitochondrial antibodies, epidemiology or prevalence or prevalence or Screening or check-up or health check-up。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確報道了中國一般人群中PBC或AMA的患病率和/或發(fā)病率；(2)以論文全文發(fā)表于同行評審期刊或含有原始數(shù)據(jù)以摘要形式發(fā)表在國內(nèi)國際肝病會議上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中國一般人群；(2)為個案報道。在同一研究出現(xiàn)重復(fù)報道的情況下，納入最近以及提供數(shù)據(jù)更全的一項。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨立提取數(shù)據(jù)。出現(xiàn)不一致數(shù)據(jù)時二者相互討論。在分析數(shù)據(jù)前，提取和納入的所有數(shù)據(jù)二者均達(dá)成一致。以下數(shù)據(jù)被提?。旱谝蛔髡撸l(fā)表年份，研究地區(qū)，研究跨度，PBC或AMA陽性患者人數(shù)，研究總體大小，每10萬人群中的患病率、發(fā)病率以及與年齡、性別相關(guān)因素。必要時通過與通訊作者溝通獲取與本文相關(guān)的資料。

1.4 數(shù)據(jù)處理 在分析隨時間變化AMA-M2陽性率及PBC患病率變化趨勢時，對相同年份的資料進行合并。同樣，在分析不同地區(qū)影響時，對相同地區(qū)的資料進行合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 共檢索出1271篇文獻，根據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，1251篇文獻被剔除，排除對同一研究重復(fù)報道或未提供PBC患病率或非一般人群的11篇文獻，最終納入9項研究[11-19](圖1)。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征 從中文數(shù)據(jù)庫和英文數(shù)據(jù)庫中分別找到6篇[14-19]和3篇[11-13]基于中國一般人群PBC流行病學(xué)研究，均為健康體檢人群(如表1)。AMA-M2通過ELISA或者免疫印記法被檢測，并且最終納入的9篇文獻中，1篇[12]PBC診斷基于2000年AASLD PBC診斷指南[20]，4篇[11,16-18]基于2009年AASLD PBC診斷指南[21]，1篇[13]基于2009年EASL PBC診斷指南[22]，1篇[15]均符合2009年EASL及AASLD PBC診斷指南，1篇[14]基于2015年中國PBC診斷和治療共識[23]，1篇[19]未提供。如表1所示，9項基于一般人群研究均發(fā)表在2003年及以后，但收集病例時間跨度為從2000年—2017年。在9篇文獻中，分別有4篇文獻描述了不同年齡段AMA-M2陽性患病率[11,17-19]和PBC患病率[11,13,17-18]。9項研究中，上海地區(qū)的有4篇，另外5項研究分別來自河北、山西、貴州、青海、廣東。

表1 納入文獻的基本特征

第一作者PBC患者例數(shù)(男/女)PBC患病率(男/女,10萬)不同年齡段PBC患病率Jiang等[12]3(0/3)59.87(0/96.53)-Liu等[13]4(1/3)49.22(23.54/77.36)>40歲: 女性155.8郭亞平等[15]58(-)276.59(-)-Chen等[11]25(2/23)131.50(24.07/214.91)50^59歲: 316.5 (0/473.9)60^69歲: 85.8 (0/142.7)70^79歲: 174.6 (67.3/228.7)80^89歲: 360.0 (107.8/486.5)葉震璇等[18]39(10/29)106.97(53.51/163.18)≤ 40歲: 24.0441^60歲: 123.40≥ 61歲: 415.05劉曉萍等[16]10(4/6)109.45(75.10/157.44)-瞿國英等[17]16(4/12)98.37(48.91/148.39)31^45歲: 48.50(32.19/64.98)46^60歲: 154.80(50.56/263.43)≥61歲: 894.00(530.50/1231.53)鄭佳等[19]1(0/1)42.70(0/103.84)-曲穎等[14]12(2/10)64.81(24.01/98.19)-總計168(23/87)123.68(40.81/148.71)-

2.3 中國一般人群AMA和PBC流行病學(xué)分析 納入文獻共有135 837例(男∶女= 66 912∶68 925)健康體檢者，研究總體從2342～36 459例健康體檢者不等，其中AMA陽性共有1425例，最終診斷PBC患者共有168例，確診為PBC患者數(shù)從1～39例不等。AMA陽性率及PBC患病率分別為1 049.05/10萬 (范圍159.65/10萬～2 287.40/10萬)和123.68/10萬(范圍42.70/10萬～276.59/10萬)。結(jié)合所納入的9篇研究，AMA陽性流行率在男女中分別為636.51/10萬(范圍52.55/10萬～1 164.33/10萬)和1 265.47/10萬(范圍225.23/10萬～1 704.93/10萬)，AMA陽性率男女比為1∶1.99(范圍1∶1.25～1∶4.29)。PBC流行率在男女中分別為40.81/10萬(范圍23.54/10萬～75.10 /10萬)和148.71 /10萬(范圍77.36/10萬～214.91/10萬)，PBC流行率男女比為 1∶3.64(范圍1∶2.10～1∶8.93)。

2.4 時間、地區(qū)對AMA和PBC流行病學(xué)影響 如圖2所示，AMA陽性檢出率2000年為159.65/10萬，2017年為1 075.93/10萬，其中2015年更是高達(dá)為1 532.97/10萬，整體呈現(xiàn)上升趨勢。9篇文獻中，有2篇收集病例時間在2010年以前，如圖3所示，其PBC患病率分別為59.87/10萬和49.22/10萬，2篇收集病例時間在2013年，3篇在2015年，2011年及2017年各1篇。對相同年份的文章進行合并后發(fā)現(xiàn)，與2010年前相比，2010年后PBC患病率均在85.00/10萬以上，其中2011年的PBC患病率更是高達(dá)276.59/10萬。通過合并處理(圖4)，在6個不同地區(qū)中，山西地區(qū)AMA陽性率最高，為2 287.40/10萬，廣州地區(qū)最低，為430.72/10萬。PBC患病率河北地區(qū)顯著高于其他5個地區(qū)，為276.59/10萬，青海地區(qū)最低，為47.70/10萬，其次為廣州，上海、山西、貴州PBC患病率相差不是很大。

注：a,所有患者;b,男性患者；c,女性患者。

注：a,所有患者;b,男性患者；c,女性患者。

注：a,AMA-M2;b,PBC。

2.5 年齡對AMA和PBC流行病學(xué)影響 年齡<50歲一般人群AMA陽性率為1 190.91/10萬?！?0歲一般人群AMA陽性率為4366.47/10萬。>40歲PBC患病率為841.38/10萬，>40歲女性PBC患病率為994.19/10萬。

3 討論

系統(tǒng)回顧9篇我國一般人群PBC流行病學(xué)研究相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，盡管目前認(rèn)為PBC患者中個體易感性與遺傳、環(huán)境因素的綜合反應(yīng)密切相關(guān)[1,24]，但其病因和發(fā)病機制尚不清楚。本文主要集中研究性別、年齡對PBC流行病學(xué)的影響，與其他文獻報道[25]相似，PBC主要影響中年女性，本文顯示中國一般人群PBC女性患者平均所占比例為79.09%。PBC患病率在女性患者中從77.36/10萬～214.91/10萬，明顯高于一般人群男性患者。傳統(tǒng)的風(fēng)險因素，比如吸煙率、激素替代治療、反復(fù)的膽道感染，以及暴露環(huán)境毒物，如有毒廢物、煤礦遺產(chǎn)、環(huán)境鎘濃度等，這些潛在的風(fēng)險因素可能會影響PBC在男女間的分布[26-27]。AMA陽性率及PBC患病率均隨著年齡增加而增加。

AMA作為PBC的重要的血清學(xué)標(biāo)志，存在于90%～95%的患者中[28-29]。但是對AMA進行檢測并不是PBC特有的，其可出現(xiàn)在除PBC以外其他肝病及自身免疫性疾病患者，甚至少部分正常人群AMA亦可呈陽性。本文中一般人群AMA陽性率為1 049.05/10萬，而PBC患病率為123.68/10萬。因此，對AMA檢測呈陽性但無肝病體征或癥狀人群的管理仍然是一個挑戰(zhàn)。本文顯示AMA陽性檢出率隨時間推移整體呈上升趨勢，這可能主要與對AMA臨床意義不斷認(rèn)識及對檢測逐步普及相關(guān)。PBC患病率2010年以后較以前有更明顯的升高，可能與醫(yī)療水平發(fā)展、患者健康意識提高有關(guān)。而本研究中最新收集病例時間為2017年，除了2011年P(guān)BC患病率高達(dá)276.59/10萬以外，2013年、2015年、2017年P(guān)BC患病率穩(wěn)定在95.00/10萬左右。2011年P(guān)BC患病率尤其高，這可能與PBC的地區(qū)分布相關(guān)，2011年研究的地區(qū)是河北保定，河北較其他5個地區(qū)PBC患病率均高出許多。而進入2020年后關(guān)于PBC流行病學(xué)資料目前缺乏，隨著患者對疾病認(rèn)識、健康意識、幸福生活的不斷增長，我國2020年后一般人群PBC患病率較2020年前應(yīng)該也更高。這需要更多、樣本量更大的PBC流行病學(xué)資料。除此之外，由于PBC可能受環(huán)境因素影響，隨著生活水平提高，環(huán)境亦在不斷變化，因此，除上述提到的因素外，不能否定環(huán)境因素參與其中，這需要更多基線臨床資料去證實。

本研究發(fā)現(xiàn)，一般人群PBC患病率以青海地區(qū)最低，河北最高。青海地理位置較高，且其人群種族構(gòu)成可能較其他地區(qū)更多樣，有較多藏族及蒙古族居民，且相對其他幾個地區(qū)環(huán)境改變更少，而河北作為我國工業(yè)重地，相對其他地區(qū)而言，環(huán)境可能更易受影響。既往研究表明，PBC可能與遺傳背景、環(huán)境等因素有關(guān)，因此本文進一步證實了這一可能。該文提示貴州與上海、山西地區(qū)PBC患病率相差不大，但貴州地區(qū)位于我國西南部，亦存在較多少數(shù)民族。因此除遺傳背景及環(huán)境因素外，背后可能仍存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的因素，這需要更全的臨床資料去證實。不同地區(qū)AMA陽性檢出率的差異則需要更多的研究去進一步揭示其背后的含義，從而更能了解AMA與疾病的聯(lián)系，揭示其背后原因。

在我國不同地區(qū)PBC流行病學(xué)資料差別較大，很多全球關(guān)于PBC流行病學(xué)研究均表明其患病率及發(fā)病率均呈上升趨勢，推測我國PBC發(fā)病率及患病率也在上升，而我國暫缺少更新基數(shù)更大覆蓋區(qū)域更廣的PBC流行病學(xué)資料，這就需要未來更多關(guān)于PBC流行病學(xué)研究。

本文為我國基于一般人群PBC流行病學(xué)研究，相較于基于病例報告的研究而言，其有效避開了基于病例研究發(fā)現(xiàn)的不足：(1)因為是基于最終確診的病例，首先，大部分PBC患者發(fā)病隱匿，不能及時就醫(yī)；(2)PBC診斷在相當(dāng)程度上依賴于有經(jīng)驗的醫(yī)生，并且在診斷PBC時，標(biāo)準(zhǔn)實施細(xì)節(jié)可能并不完全一致；(3)基于病例發(fā)現(xiàn)研究，病例發(fā)現(xiàn)的完整性及對當(dāng)?shù)厝巳旱母采w程度需值得考究；(4)本文中盡管貴州地區(qū)PBC患病率最低，但由于貴州地區(qū)收集到的病例人群較少，在2342份樣本中，最終確診為PBC患者僅為1例，可能存在誤差。因此需要后續(xù)更大樣本量的研究去支持。

基于病例發(fā)現(xiàn)研究的缺點會減少被正確診斷或發(fā)現(xiàn)PBC病例數(shù)量，其可能會減少PBC患病率，而本文為基于一般人群的研究，有效避免了上述不足，能發(fā)現(xiàn)更多AMA陽性個體和PBC患者，從而能更接近現(xiàn)實世界中PBC流行情況。盡管與病例發(fā)現(xiàn)研究相比，基于一般人群研究克服了其不足，但其仍存在一些局限性：(1)PBC特異性抗核抗體在9項研究中大部分未檢測到，導(dǎo)致一部分AMA-M2陰性但可能為PBC患者的缺失；(2)這些研究均基于PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)，但部分AMA-M2陽性但ALP水平正常的個體未進行肝活檢。盡管存在以上不足，但在仔細(xì)考慮和分析現(xiàn)有資料仍可得出以下幾條結(jié)論：中國一般人群PBC患病率在不同研究中差別很大，其主要受年齡、性別及地區(qū)影響；AMA陽性率及PBC患病率隨年齡增加而增加，AMA陽性率在年齡≥50歲比年齡<50的人群中尤為顯著；AMA陽性人群和PBC患者女性明顯多于男性；AMA陽性率遠(yuǎn)高于PBC患病率；此外，性別對AMA的影響小于其對PBC的影響。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉智成負(fù)責(zé)文獻檢索，撰寫論文；王資隆、鄭佳睿負(fù)責(zé)文獻篩選和整理數(shù)據(jù)；謝艷迪、宋廣軍負(fù)責(zé)修改論文；封波負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫論文。