胡睿，王鑫鑫，鄭芳秀

隨著生活水平的提高，人們的生活習(xí)慣有了很大改變，妊娠期高血壓疾病發(fā)病率逐年升高[1]。妊娠高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及慢性高血壓合并妊娠等[2]，是以血壓升高、尿蛋白、水腫、全身臟器受損為臨床表現(xiàn)的一種妊娠期特有的疾病，嚴(yán)重者極易出現(xiàn)抽搐即子癇。重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種，對(duì)母嬰健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，也是造成圍生兒死亡的主要原因[3-5]。終止妊娠時(shí)間與方式的選擇直接對(duì)孕產(chǎn)婦及早產(chǎn)、死胎、流產(chǎn)以及畸形等圍產(chǎn)兒不良結(jié)局產(chǎn)生直接影響。當(dāng)前對(duì)重度子癇前期多以血壓水平、血小板數(shù)量和并發(fā)癥情況做綜合判斷，但檢查比較復(fù)雜。因此，為了盡早對(duì)重度子癇前期患者進(jìn)行妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)，并進(jìn)行有效干預(yù),本研究選取80例妊娠期高血壓疾病患者作為研究對(duì)象，探討母體血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、胎盤生長因子(plasma placental growth factor,PLGF)聯(lián)合乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)分析，具體報(bào)告如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年12月到2020年1月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州婦幼保健院住院分娩的80例妊娠期高血壓疾病患者作為研究對(duì)象，將其分為重度子癇前期組(n=34)和子癇前期組(n=46)，另取同期40例正常孕婦作為對(duì)照組。3組孕婦一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見下頁表1。

表1 3組孕婦一般資料對(duì)比

納入標(biāo)準(zhǔn)：重度子癇前期患者臨床診斷收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg、血小板減少(血小板<100×109/L)、肺水腫、新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛘咭曈X障礙、肝功能損害(轉(zhuǎn)氨酶水平大于正常值2倍以上)，嚴(yán)重者出現(xiàn)持續(xù)上腹或右上腹疼痛，不屬其他疾病，或者兩者均存在；子癇前期患者妊娠20周之后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，并同時(shí)出現(xiàn)尿蛋白≥0.3 g/24 h，或者隨機(jī)尿蛋白(+)，血小板<100×109/L，轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常值2倍以上，血肌酐水平大于1.1 mg/dL或正常值2倍以上，出現(xiàn)肺水腫，出現(xiàn)視覺障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常；妊娠期高血壓患者在妊娠20周之前舒張壓≥140 mmHg，收縮壓≥90 mmHg或妊娠20周之后首次診斷高血壓并持續(xù)到12周以上[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：羊水過少及合并其他內(nèi)科并發(fā)癥；臨產(chǎn)產(chǎn)婦；胎膜早破；妊娠期感染性疾??；妊娠期糖尿??；多胎妊娠。

1.2 研究方法

搜集孕婦的病例資料進(jìn)行回顧性分析，包括既往病史、流產(chǎn)史、初產(chǎn)與否、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、體重、多胎、孕周、生產(chǎn)結(jié)局、血清MMP-9、PLGF以及LDH指標(biāo)等情況。

LDH檢測(cè)方法：早晨空腹抽取上臂靜脈血3 mL，分別置于標(biāo)記無菌試管A、B中，分離血清(3 000 r/min，10 min)，離心半徑3 cm。取上層血清。采用羅氏模塊分析法(Roche modular analysis)E170全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其試劑盒檢測(cè)A管中的血紅蛋白。用全自動(dòng)生化分析儀及其試劑盒檢測(cè)B試管中LDH。所有操作嚴(yán)格按照要求進(jìn)行。

血清MMP-9檢測(cè)方法：禁食12 h后，早晨抽取空腹靜脈血5 mL。在無菌試管中放置30 min后，以2 500 r/min離心15 min，將血清置于-70℃冰箱中。取血清后用ELISA法檢測(cè)MMP-9水平。試劑盒由深圳市晶美生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

PLGF檢測(cè)方法：采集孕婦外周靜脈血1.5 mL，以3 500 r/min離心2 min，離心半徑為200 px，于-20℃保存血清。測(cè)定前一天，將樣品轉(zhuǎn)移至4℃進(jìn)行一次再溶解，當(dāng)天將樣品轉(zhuǎn)移至室溫(26℃)進(jìn)行二次再溶解(0.5 h)。待血清完全溶解后，用移液槍將500 μL吸入量杯中等待檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清PLGF水平。試劑盒分別從武漢飛恩生物有限公司和上海酶聯(lián)生物有限公司購買。

將34例重度子癇前期患者根據(jù)妊娠結(jié)局分為不良妊娠結(jié)局組(n=10)和良好妊娠結(jié)局組(n=24)，對(duì)比兩組患者的基本資料與血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)比較

3組孕婦母體血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 3組孕婦血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)比較

2.2 3組孕婦不良妊娠結(jié)局分析

重度子癇前期組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為32.35%，子癇前期組為8.70%，對(duì)照組為2.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 3組孕婦不良妊娠結(jié)局分析(例)

2.3 不良妊娠結(jié)局組與良好妊娠結(jié)局組各指標(biāo)水平比較

不良妊娠結(jié)局組與良好妊娠結(jié)局組孕婦年齡、體質(zhì)量指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見下頁表4。

表4 不良妊娠結(jié)局組與良好妊娠結(jié)局組各指標(biāo)水平比較

2.4 母體血清MMP-9、PLGF聯(lián)合LDH對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值：MMP-9≤0.32為1，>0.32為0；PLGF≤0.80為1，>0.80為0；體質(zhì)量指數(shù)≥23.4為1，<23.4為0；LDH≥363.23為1，<363.23為0；年齡≥28為1，<28為1。結(jié)果顯示MMP-9、PLGF與MMP-9、PLGF、LDH聯(lián)合為重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的影響因素(P<0.05)，詳見下頁表5。

表5 母體血清MMP-9、PLGF聯(lián)合LDH對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

重度子癇前期患者會(huì)出現(xiàn)尿蛋白、血壓升高，全身不同程度的小血管痙攣，易導(dǎo)致胎盤著床較淺、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，出現(xiàn)多器官病理損傷，體內(nèi)胎兒的生長受到限制，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、畸形等不良妊娠結(jié)局[7]。該病的發(fā)病原因尚不明確，臨床上尚缺乏有效的宮內(nèi)干預(yù)手段，該病可能會(huì)導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥，因此重度子癇前期患者要盡可能延長胎齡，確保胎兒肺部盡量成熟，并選擇合適時(shí)機(jī)終止妊娠[8]。相關(guān)研究顯示，重度子癇前期患者伴有一定量凝血因子缺乏或者變異，從而導(dǎo)致高凝血狀態(tài)，而且可能會(huì)發(fā)生微血管性溶血，其中主要表現(xiàn)為HELLP綜合征、肝酶升高、血小板<100×109/L，充分反映了凝血功能損害嚴(yán)重與疾病的嚴(yán)重程度[9-10]。所以重度子癇前期患者的不良妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)至關(guān)重要，本文選取母體血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)，分析上述指標(biāo)對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究表明，3組孕婦母體血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究表明，重度子癇前期患者的MMP-9指標(biāo)明顯降低，其與LDH指標(biāo)具有明顯相關(guān)性[11-12]，本研究與之相符；這主要是因?yàn)椋琈MP-9在妊娠期間的主要功能是酶降解作用，并促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜。LDH屬于組織內(nèi)糖酵解重要限速酶的一種，特異性與敏感性較高。當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的無氧糖酵解作用增加，導(dǎo)致乳酸堆積，且LDH催化乳酸轉(zhuǎn)變成丙酮酸的過程是可逆的，所以乳酸含量增加的同時(shí)LDH水平也會(huì)升高。而重度子癇前期患者組織缺血缺氧、全身小動(dòng)脈痙攣，因而LDH水平相應(yīng)升高。PLGF為二聚體糖蛋白，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的分化和增殖、滋養(yǎng)細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用[13]，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)還可促進(jìn)細(xì)胞分裂和分化，調(diào)節(jié)胎盤、胎兒血管生成和血管網(wǎng)重鑄。由于PLGF與胎盤組織密切關(guān)聯(lián)，臨床上常將PLGF作為評(píng)估重度子癇前期危險(xiǎn)程度的生化因子之一[14]。多項(xiàng)研究顯示，重度子癇前期患者血清內(nèi)PLGF水平低于正常孕婦[15-16]，本研究結(jié)果與之一致。原因在于PLGF表達(dá)降低會(huì)降低胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、趨化過程，進(jìn)而抑制胎盤、胎兒血管誘導(dǎo)生成過程，胎盤血管重塑障礙而誘發(fā)重度子癇前期。

本研究顯示，重度子癇前期組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于子癇前期組和對(duì)照組。周萍等[17]的研究表明，重度子癇前期患者不良妊娠結(jié)局高達(dá)29.59%，本研究結(jié)果與之相符。這也說明重度子癇前期患者的不良妊娠結(jié)局率比較高，因此對(duì)重度子癇前期患者妊娠結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值；研究結(jié)果表明不良妊娠結(jié)局組與良好妊娠結(jié)局組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血清MMP-9、PLGF、LDH指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究顯示，PLGF表達(dá)降低會(huì)進(jìn)一步加劇胎盤損傷，導(dǎo)致胎盤功能下降[18]。LDH屬于肌肉、腎臟、心臟和肝臟等中均有分布的一種糖酵解酶，如果細(xì)胞出現(xiàn)損傷，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)乳酸堆積現(xiàn)象，LDH合成分泌增加，從而增加血液濃度，因此重度子癇前期不良妊娠結(jié)局患者的LDH水平比良好妊娠結(jié)局患者的更高[19-20]。另有研究顯示，胎盤組織中的胎盤 MMP-9 水平會(huì)隨疾病的進(jìn)展降低[21]，即重度子癇前期組顯著低于輕度子癇前期組，MMP-9水平降低會(huì)影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入能力，容易造成胎盤損傷，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。而本研究測(cè)得不良妊娠結(jié)局組血清中MMP-9水平顯著低于良好妊娠結(jié)局組，說明孕婦血清MMP-9水平降低及在胎盤組織的表達(dá)下降可能是通過同一種途徑參與子癇前期的病理生理過程，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究中，血清MMP-9、PLGF聯(lián)合LDH對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值說明MMP-9和PLGF為重度子癇前期不良妊娠結(jié)局患者的單一預(yù)測(cè)指標(biāo)，MMP-9、PLGF聯(lián)合LDH對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

綜上所述，產(chǎn)婦母體血清MMP-9、PLGF能夠作為重度子癇前期的不良結(jié)局預(yù)測(cè)因素，MMP-9、PLGF聯(lián)合LDH對(duì)重度子癇前期不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，可預(yù)測(cè)患者的妊娠結(jié)局，為臨床診斷與治療提供參考。