陳洪波, 王嫄嫄, 李 靜, 曹亞冰, 李正川

(河北省邢臺市第三醫(yī)院, 1. 心血管內(nèi)科, 2. 消化老年病科, 3. 內(nèi)分泌血液科, 河北 邢臺, 054000)

中國冠心病、腦血管病和房顫的發(fā)生率越來越高，心血管病位居死亡原因的首位[1]?？顾ㄖ委煱寡“瀵煼ê涂鼓煼?，作為防治心腦血管病的重要手段，已在臨床廣泛普及。出血是長期口服抗栓藥物主要的并發(fā)癥，其中以上消化道出血(UGIB)比較常見，一項關(guān)于穩(wěn)定型冠心病患者的研究[2]顯示, 4 184例患者隨訪2年嚴(yán)重出血的年發(fā)生率為0.6%, 其中54.9%為消化道出血?？顾ㄋ幬锊l(fā)UGIB有一定特殊性，停用抗栓藥可能導(dǎo)致新發(fā)血栓事件，增大死亡風(fēng)險，是需緊急處理的臨床急危重癥，治療上也常涉及多學(xué)科協(xié)作。因此，如何準(zhǔn)確而迅速地明確病因、評估病情顯得尤其重要。本研究口服抗栓藥物并發(fā)非靜脈曲張性上消化道出血(NVUGIB)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討抗血小板藥物和抗凝藥物治療并發(fā)NVUGIB患者的臨床特征和病因構(gòu)成，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月—2020年12月在河北省邢臺市第三醫(yī)院消化內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科和急診科住院的535例口服抗栓藥物并發(fā)NVUGIB的患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn): ① 有嘔血、黑便和(或)血容量不足的臨床表現(xiàn)者; ② 實驗室檢查嘔吐物或大便潛血試驗結(jié)果呈陽性，伴或不伴貧血者; ③ 入院前口服至少1種抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛)或1種抗凝藥物(華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 胃底食管靜脈曲張所致UGIB者; ② 口腔、鼻腔、咽喉、呼吸道及下消化道出血者; ③ 進(jìn)食動物血、肉制品和藥物(如鐵、鉍劑等)引起的黑便者; ④ 同時聯(lián)合口服抗血小板和抗凝藥物者。

1.2 方法

通過病歷查閱收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病、口服抗栓藥物類型、臨床癥狀、既往消化系統(tǒng)及UGIB病史、是否合用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑(H2RA)、幽門螺桿菌(Hp)檢查結(jié)果、內(nèi)鏡或消化系統(tǒng)影像診斷結(jié)果等。根據(jù)口服抗栓藥物種類不同，將其分為抗血小板組和抗凝組?？寡“褰M納入362例，其中單獨口服阿司匹林147例，單服口服氯吡格雷15例，口服阿司匹林和氯吡格雷157例，口服阿司匹林和替格瑞洛43例; 抗凝組納入173例，其中口服華法林93例，口服達(dá)比加群酯61例，口服利伐沙班19例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

535例患者中，男352例，女183例; 平均年齡(64.5±11.9)歲?？寡“褰M362例患者中，男251例，女111例; 年齡32～91歲，平均(64.2±12.2)歲，患病高峰年齡70～79歲?？鼓M173例患者中，男101例，女72例; 抗凝組年齡33～88歲，平均年齡(65.2±11.4)歲，患病高峰年齡60～69歲, 2組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.357)?？寡“褰M男性占比高于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。

抗血小板組合并冠心病、高血壓、糖尿病患者的占比高于抗凝組，合并房顫、心臟瓣膜病、肺栓塞或深靜脈血栓的患者占比低于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組合并腦血管病患者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。抗血小板組口服藥物1個月內(nèi)發(fā)生NVUGIB患者的占比高于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組口服抗栓藥物1個月～1年、1年后發(fā)生NVUGIB的患者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？寡“褰M出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀患者的占比高于抗凝組，腹痛癥狀患者的占比低于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組心慌和氣短、乏力和疲倦、頭暈和意識障礙癥狀及無癥狀的患者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者既往有消化道系統(tǒng)病史、UGIB史患者的占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？寡“褰M使用抑酸藥物患者的占比和Hp感染率高于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者臨床資料比較[n(%)]

2.2 病因構(gòu)成

抗血小板組NVUGIB的常見病因: 消化性潰瘍189例(52.2%)[十二指腸潰瘍81例(22.4%), 胃潰瘍96例(26.5%), 復(fù)合潰瘍12例(3.3%)], 急性胃黏膜病變116例(32.0%), 惡性腫瘤35例(9.7%)[胃惡性腫瘤33例(9.1%), 食管癌2例(0.6%)]。少見病因: 殘胃吻合口炎3例(0.8%), 賁門撕裂2例(0.6%), 膽汁反流性胃炎2例(0.6%), 胃息肉2例(0.6%), 膽道出血1例(0.3%), 病因不明12例(3.3%)。

抗凝組NVUGIB的常見病因: 消化性潰瘍93例(53.8%)[十二指腸潰瘍57例(32.9%), 胃潰瘍31例(17.9%), 復(fù)合潰瘍5例(2.9%)], 急性胃黏膜病變40例(23.1%), 惡性腫瘤29例(16.8%)[包括胃惡性腫瘤27例(15.6%), 食管癌2例(1.2%)]; 少見病因: 殘胃吻合口炎2例(1.2%), 賁門撕裂1例(0.6%), 胃息肉1例(0.6%), 病因不明7例(4.0%)。

抗血小板組與抗凝組NVUGIB的病因均以消化性潰瘍最為多見?？寡“褰M胃潰瘍病因患者占比高于抗凝組，十二指腸潰瘍病因患者占比低于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組復(fù)合潰瘍和消化性潰瘍病因患者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組第2位的病因均是急性胃黏膜病變，抗血小板組急性胃黏膜病變病因患者占比高于抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。惡性腫瘤是2組患者的第3位病因，抗凝組惡性腫瘤病因患者占比高于抗血小板組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 2組少見和不明原因出血患者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組患者NVUGIB病因比較[n(%)]

3 討 論

抗血小板與抗凝的作用機(jī)制不同，其適用的疾病類型也不相同?？寡“逅幬镆种蒲“宓酿じ健⒕奂约搬尫殴δ?，主要應(yīng)用于防治動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定性斑塊破裂所誘發(fā)的血栓形成，臨床上常用的主要有阿司匹林和氯吡格雷。替格瑞洛是近年新型的強(qiáng)效抗血小板藥物，其療效優(yōu)于氯吡格雷，但消化道出血風(fēng)險也相應(yīng)升高[3]?？鼓幬锿ㄟ^影響部分凝血因子的功能以阻止血液凝固級聯(lián)瀑布反應(yīng)，主要用于防治靜脈系統(tǒng)、心腔內(nèi)的血栓形成，這類藥物主要有傳統(tǒng)的抗凝藥華法林和近年在非瓣膜病房顫治療領(lǐng)域使用較多的新型口服抗凝藥，如達(dá)比加群酯、利伐沙班等。新型口服抗凝藥物是否增大消化道出血風(fēng)險仍有爭議，一項回顧性隊列研究[4]提示，新型口服抗凝藥可能增大消化道出血風(fēng)險。也有研究[5]認(rèn)為，新型口服抗凝藥的消化道出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)，但對于75歲以上患者該風(fēng)險或高于華法林。一項針對亞洲房顫患者的薈萃分析[6]認(rèn)為，新型口服抗凝藥與華法林相比可降低消化道出血風(fēng)險。本研究將NVUGIB患者按使用抗栓藥物不同進(jìn)行分組，由于藥物作用靶點不同，2組合并的基礎(chǔ)疾病譜有明顯差異，抗血小板組合并冠心病、高血壓、糖尿病的患者占比較高，抗凝心房顫動、心臟瓣膜病、肺栓塞或深靜脈血栓患者占比較高。

年齡大是UGIB的危險因素。本研究納入的患者平均年齡(64.5±11.9)歲, 2組年齡比較無明顯差異，但均高于既往2012—2013年UGIB流行病學(xué)調(diào)查的(51.4±18.2)歲[7]。分析原因: ① 臨床上需口服抗栓藥物者常為患有心腦血管疾病的老年人群; ② 老年患者全身動脈硬化、微循環(huán)障礙者多見，易發(fā)生胃腸黏膜缺血，合并心力衰竭時易發(fā)生胃腸淤血，均可導(dǎo)致胃腸黏膜屏障破壞、損傷、潰爛、出血; ③ 老年高齡患者合并癥較多，包括感染、心力衰竭、心肌梗死等疾病，發(fā)生應(yīng)激性消化道出血的風(fēng)險較大[8]; ④ 老年患者中，消化道腫瘤發(fā)生率高于中青年人群。UGIB的發(fā)生也與性別有關(guān)，流行病學(xué)研究[9]發(fā)現(xiàn)，男性發(fā)病率普遍高于女性。本研究同樣證實，男性口服抗栓藥物并發(fā)UGIB的發(fā)生率高于女性，特別是抗血小板組男性占比高于抗凝組，分析原因為抗血小板組中冠心病患者占比高，而冠心病患者中以男性多見。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板組UGIB常發(fā)生于口服藥物1年之內(nèi)，特別是其1個月內(nèi)發(fā)生率高于抗凝組，與急性冠狀動脈綜合征、冠狀動脈支架術(shù)后需雙聯(lián)抗血小板治療1年有關(guān)，雙聯(lián)抗血小板可增大UGIB風(fēng)險[10]。除黑便與嘔血外，患者的臨床癥狀常與所合并疾病有關(guān)，主要包括胸悶和胸痛、心慌和氣短、乏力和疲倦、頭暈和意識障礙、腹痛等，也有部分患者無臨床癥狀，復(fù)查時因化驗血紅蛋白下降或大便潛血陽性而被發(fā)現(xiàn)。本研究抗血小板組出現(xiàn)胸悶和胸痛癥狀的患者占比高于抗凝組。抗血小板組出現(xiàn)腹痛癥狀的患者占比低于抗凝組，考慮與抗血小板藥物阿司匹林常導(dǎo)致無痛性潰瘍有關(guān)[11]。研究[12]表明，既往有消化系統(tǒng)病史的患者口服抗栓藥物出現(xiàn)消化道損傷的危險性增大，既往有消化道出血史的患者抗栓治療后再發(fā)消化道出血的風(fēng)險增加3.5倍[13]，口服抑酸藥物保護(hù)胃黏膜在消化道損傷高危人群中已被推薦[14]。本研究中，抗血小板組既往有消化系統(tǒng)病史者、口服抑酸藥物者占比分別為48.3%和30.9%, 抗凝組分別為49.1%和19.7%, 2組既往有消化系統(tǒng)病史者占比均大于口服抑酸藥物者，說明臨床仍存在抑酸藥物使用不足情況，特別是在抗凝治療人群中更為突出?？寡“褰M使用抑酸藥物的患者占比高于抗凝組，考慮與部分患者在雙聯(lián)抗血小板治療期間對胃黏膜的保護(hù)更重視有關(guān)。Hp感染是消化性潰瘍出血的重要危險因素，本研究中，抗血小板組Hp感染率為63.3%, 抗凝組為53.8%, 與既往報道結(jié)果[12, 15]相似，說明Hp感染在口服抗栓藥物并發(fā)NVUGIB患者中較為常見，抗血小板組的Hp感染率高于抗凝組，說明抗血小板治療合并Hp感染更容易發(fā)生消化道出血。故建議長期口服抗血小板及使用抗凝藥物治療的患者均應(yīng)檢測Hp感染情況，若有Hp感染應(yīng)予以根除。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是抗血小板治療還是抗凝治療，發(fā)生NVUGIB的最常見病因仍是消化性潰瘍, 2組消化性潰瘍類型有明顯差異，抗凝組以十二指腸潰瘍多見，而抗血小板組以胃潰瘍多見，分析原因: ① 胃潰瘍與十二指腸潰瘍發(fā)生機(jī)制不同，胃潰瘍常與胃酸、藥物或Hp等因素有關(guān)，而十二指腸潰瘍主要由防御、修復(fù)因素減弱所致[16]; ② 抗血小板藥物阿司匹林屬于非甾體抗炎藥(NSAIDs)類藥物，其弱酸性可直接刺激胃黏膜，同時間接抑制環(huán)氧化酶(COX-1、COX-2)活性，誘導(dǎo)白三烯釋放等導(dǎo)致胃黏膜損傷; ③ 抗血小板藥物氯吡格雷和替格瑞洛不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，阻礙新生血管生成，從而影響胃黏膜愈合，加重已存在的胃腸道黏膜損傷[11]; ④ 抗血小板組Hp感染率高于抗凝組，Hp感染可加重阿司匹林引起的胃黏膜損傷。急性胃黏膜病變在2組中均是第2位病因，抗血小板組因急性胃黏膜病變出血的發(fā)生率高于抗凝組，說明抗血小板藥物以損傷胃黏膜為主，抗凝治療并發(fā)消化道出血的原因可能更多在于消化系統(tǒng)疾病本身。惡性腫瘤是2組占第3位的病因，抗凝組惡性腫瘤引發(fā)出血的發(fā)生率高于抗血小板組，原因為老年患者惡性腫瘤發(fā)病率高，惡性腫瘤在生長和侵襲過程中常伴有黏膜膜破壞和微出血，抗凝藥物抑制凝血系統(tǒng)使出血增多而在臨床被發(fā)現(xiàn)。研究[17]認(rèn)為，抗凝相關(guān)的胃腸道出血可能有助于早期檢出胃腸道的惡性病變。

本研究為單中心回顧性研究，入選患者時間跨度較長，新型抗血小板和抗凝藥物相關(guān)NVUGIB的樣本量偏少，可能存在選擇偏倚。此外，抗凝組中有部分NVUGIB患者與華法林過量有關(guān)，本研究未將新型口服抗凝藥、華法林細(xì)化區(qū)分比較，存在一定缺陷。隨著新型口服抗凝藥在臨床上普及，抗凝治療相關(guān)的NVUGIB必將呈現(xiàn)新的臨床特征，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察研究。

綜上所述，長期口服抗栓藥物治療所帶來的消化道出血風(fēng)險應(yīng)予以充分重視?？诜顾ㄋ幬锊l(fā)NVUGIB以老年男性多見，消化性潰瘍、急性胃黏膜病變和惡性腫瘤是主要的病因，抗血小板與抗凝并發(fā)NVUGIB患者的基礎(chǔ)疾病、服藥時間、癥狀和病因不同，需臨床醫(yī)生區(qū)別診斷。對于在抗栓治療過程中出現(xiàn)胸悶、胸痛、心慌、氣短、乏力、疲倦、頭暈和意識障礙等癥狀的患者，應(yīng)仔細(xì)詢問有無黑便情況，及時行大便潛血及血常規(guī)檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)和診斷消化道出血。抗栓藥物的影響使得UGIB的病因構(gòu)成也發(fā)生了改變，服用抗血小板藥物者以胃潰瘍、急性胃黏膜病因最為多見，服用抗凝藥物者以十二指腸潰瘍病因多見，并應(yīng)警惕發(fā)生惡性腫瘤的可能性。