姚 雷, 曹靖昊, 姜秀麗, 鄧志鵬, 杜伯祥, 于 洋, 宋 杰

(1. 南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 南通, 226001; 2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng), 453000;3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 江蘇 泰州, 225300)

術(shù)后肺損傷為心臟直視手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是患者術(shù)后預(yù)后差甚至死亡的主要原因，其發(fā)生機(jī)制可能與手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán)所致炎癥因子過(guò)度激活以及劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[1-2]。烏司他丁是臨床常見(jiàn)藥物，可通過(guò)抑制促炎因子表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用[3]。烏司他丁可能通過(guò)降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平而改善老年患者的肺功能[4]。呼出氣冷凝液來(lái)自下呼吸道，能直接反映氣道狀態(tài)，評(píng)估肺功能的改變[5-6]。本研究通過(guò)檢測(cè)患者呼出氣冷凝液中氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)記物8-異前列腺素F2α(8-isoPGF2α)濃度等，探討烏司他丁對(duì)心臟手術(shù)患者氣道氧化應(yīng)激和肺功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)為市一院倫審[2018]第002號(hào)，且在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)ChiCTR-1800014299)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡45～70周歲者; ② 美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)和美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)者; ③擇期行體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有心肺手術(shù)史者; ② 預(yù)測(cè)為困難氣道者; ③ 肝腎功能?chē)?yán)重受損者; ④ 存在哮喘等肺部基礎(chǔ)疾病者; ⑤確診精神障礙者; ⑥ 長(zhǎng)期使用免疫制劑、糖皮質(zhì)激素者; ⑦ 對(duì)烏司他丁過(guò)敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn): ① 非預(yù)計(jì)的困難氣道經(jīng)3次以上插管者; ② 發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等情況需緊急搶救者; ③ 非計(jì)劃行二次轉(zhuǎn)機(jī)或二次手術(shù)者; ④ 要求退出研究者。將符合以上條件的42例患者納入本研究，患者和家屬均簽訂知情同意書(shū)。采用隨機(jī)抽樣法將42例患者分為烏司他丁組和對(duì)照組，每組21例。

1.2 方法

待患者進(jìn)入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)其無(wú)創(chuàng)血壓、心電圖、經(jīng)皮血氧飽和度、腦電雙頻譜指數(shù)等，并行橈動(dòng)脈穿刺置管和頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù)以監(jiān)測(cè)患者有創(chuàng)動(dòng)脈血壓和中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo): 依次靜脈推注咪達(dá)唑侖、維庫(kù)溴銨、依托咪酯和舒芬太尼，待患者意識(shí)消失并達(dá)到氣管插管條件后行氣管插管。麻醉維持: 靜脈泵注丙泊酚、瑞芬太尼和維庫(kù)溴銨[7]。術(shù)中調(diào)整麻醉藥物用量及呼吸參數(shù)，使患者的呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg, 腦電雙頻譜指數(shù)維持在40～60。于體外循環(huán)開(kāi)始前調(diào)配好藥品，烏司他丁組在體外循環(huán)預(yù)充液中加入15 000 IU/kg烏司他丁[8], 對(duì)照組加入等量生理鹽水，給藥者對(duì)藥品及分組均不知情。分別于氣管插管后即刻(T0)、停體外循環(huán)后即刻(T1)、開(kāi)始關(guān)胸(T2)和術(shù)后4 h(T3)收集呼出氣冷凝液，每次收集總時(shí)間為30 min，并在標(biāo)本收集15 min時(shí)采集橈動(dòng)脈血標(biāo)本進(jìn)行血?dú)夥治鯷9]。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者每次開(kāi)始收集呼出氣冷凝液后15 min時(shí)的生命體征、吸入氣氧濃度(FiO2)、潮氣量(VT)、氣道平臺(tái)壓、氣道峰壓，計(jì)算患者氧合指數(shù)(動(dòng)脈血氧分壓與FiO2的比值)、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差[pA-a(O2)]、呼吸指數(shù)(RI); 記錄患者術(shù)中情況，包括手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、出血量和輸血量。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(Abcam公司)檢測(cè)8-isoPGF2α濃度。術(shù)后隨訪觀察患者術(shù)后肺部并發(fā)癥(PPCs)[10]發(fā)生情況和術(shù)后拔管時(shí)間、呼吸支持時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間、住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析或Tukey檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

研究過(guò)程中，烏司他丁組中1例患者因體外循環(huán)時(shí)發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)被剔除，對(duì)照組中1例患者因復(fù)跳失敗行二次轉(zhuǎn)機(jī)、1例患者因術(shù)后24 h內(nèi)行非計(jì)劃開(kāi)胸探查手術(shù)被剔除。最終，烏司他丁組納入20例患者，對(duì)照組納入19例患者。2組患者基本資料(性別、年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、NYHA心功能分級(jí)和手術(shù)方式)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 術(shù)中情況比較

2組患者術(shù)中情況(手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、出血量和輸血量)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)中情況比較

2.3 不同時(shí)點(diǎn)呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平比較

T0時(shí)點(diǎn), 2組患者呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)，烏司他丁組呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)，2組呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平均高于T0時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。烏司他丁組T2、T3時(shí)點(diǎn)呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平與T1時(shí)點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 對(duì)照組T2時(shí)點(diǎn)呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平高于T1時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組T3時(shí)點(diǎn)呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于T2時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者不同時(shí)點(diǎn)呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平比較 pg/mL

2.4 不同時(shí)點(diǎn)呼吸力學(xué)和肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

2組不同時(shí)點(diǎn)VT、氣道峰壓和氣道平臺(tái)壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 烏司他丁組T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)氧合指數(shù)高于對(duì)照組，T1、T2時(shí)點(diǎn)pA-a(O2)低于對(duì)照組, T2時(shí)點(diǎn)RI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與T0時(shí)點(diǎn)比較, 2組T1時(shí)點(diǎn)氣道峰壓下降，對(duì)照組T3時(shí)點(diǎn)氣道峰壓上升、T1時(shí)點(diǎn)氣道平臺(tái)壓下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與T1時(shí)點(diǎn)比較, 2組T3時(shí)點(diǎn)氣道峰壓、氣道平臺(tái)壓上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與T2時(shí)點(diǎn)比較, 2組T3時(shí)點(diǎn)氣道峰壓上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與T0時(shí)點(diǎn)比較, 2組T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)氧合指數(shù)均下降，T1、T2時(shí)點(diǎn)pA-a(O2)均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組T2時(shí)點(diǎn)氧合指數(shù)低于T1時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與T1、T2時(shí)點(diǎn)比較，2組T3時(shí)pA-a(O2)均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與T0時(shí)點(diǎn)比較, 2組T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)RI均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者不同時(shí)點(diǎn)呼吸力學(xué)和肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 PPCs發(fā)生情況比較

烏司他丁組PPCs發(fā)生率為20.00%(4/20), 低于對(duì)照組的57.89%(11/19), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 術(shù)后情況比較

烏司他丁組患者術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間早于對(duì)照組，重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組患者呼吸支持時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者術(shù)后情況比較[M(P25, P75)]

3 討 論

心臟手術(shù)可引發(fā)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致器官功能障礙，其中急性肺損傷是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，會(huì)顯著升高患者術(shù)后病死率，延長(zhǎng)住院時(shí)間，并增加住院費(fèi)用[2, 11]。烏司他丁可抑制多種蛋白水解酶的活性，最初主要被用于治療復(fù)發(fā)性胰腺炎，后被證實(shí)對(duì)急性循環(huán)衰竭有一定治療效果。研究[12]報(bào)道，烏司他丁能阻斷蛋白酶通路，發(fā)揮抗炎作用，并有明顯的抗氧化應(yīng)激功能。雖然較多研究認(rèn)為烏司他丁對(duì)多個(gè)組織器官的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激具有減輕作用，但目前其在胰腺炎以外的其他疾病的診治中仍應(yīng)用較少。近期研究[13]發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可有效預(yù)防體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)后心肌缺血/再灌注損傷的發(fā)生，但烏司他丁對(duì)患者肺功能有無(wú)保護(hù)作用仍不明確。

呼出氣冷凝液檢測(cè)技術(shù)具有對(duì)氣道狀態(tài)無(wú)干擾、簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)[14], 常被用于評(píng)估呼吸系統(tǒng)疾病、氣道炎癥和氧化應(yīng)激程度等[6]。近年來(lái)研究[15-17]表明，檢測(cè)呼出氣冷凝液中的氣道生物標(biāo)記物比檢測(cè)血清中相應(yīng)指標(biāo)能更加靈敏地反映呼吸系統(tǒng)疾病或相關(guān)并發(fā)癥情況。作為氧自由基與花生四烯酸作用時(shí)產(chǎn)生的過(guò)氧化物, 8-isoPGF2α在體內(nèi)含量穩(wěn)定，但在氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)其濃度會(huì)升高，能作為評(píng)估氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感指標(biāo)[18-19]。本研究團(tuán)隊(duì)的前期研究[7]已經(jīng)證實(shí)，體外循環(huán)下瓣膜置換術(shù)患者呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度可用于預(yù)測(cè)術(shù)后急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。鑒于此，本研究以體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者為研究對(duì)象，通過(guò)檢測(cè)烏司他丁作用下呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度來(lái)判斷烏司他丁對(duì)下呼吸道氧化應(yīng)激的影響，并明確其對(duì)患者是否具有明顯的肺保護(hù)作用，是否不增加其他并發(fā)癥或不良反應(yīng)的發(fā)生，從而為烏司他丁在心臟手術(shù)中的應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，停止體外循環(huán)后2組患者呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度較體外循環(huán)前均顯著升高，在手術(shù)結(jié)束前達(dá)峰值，術(shù)后4 h開(kāi)始降低，提示手術(shù)和體外循環(huán)可激活呼吸道氧化應(yīng)激反應(yīng)，但患者術(shù)后能通過(guò)機(jī)體自身調(diào)節(jié)作用減輕氣道氧化應(yīng)激程度。與對(duì)照組相比，烏司他丁組呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度在停止體外循環(huán)后至術(shù)后4 h期間更低，尤以術(shù)后4 h下降更明顯，提示烏司他丁對(duì)體外循環(huán)或手術(shù)應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有明顯的抑制作用。停止體外循環(huán)后, 2組患者的氧合指數(shù)均顯著下降，但烏司他丁組氧合指數(shù)顯著高于對(duì)照組，表明體外循環(huán)或手術(shù)應(yīng)激可致患者氧合受損，而烏司他丁的使用可使這種損傷減輕。pA-a(O2)和RI是肺損傷時(shí)肺功能的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[20-21], 本研究發(fā)現(xiàn)，停止體外循環(huán)后2組患者pA-a(O2)、RI均顯著上升，但烏司他丁組pA-a(O2)、RI在體外循環(huán)結(jié)束后和開(kāi)始關(guān)胸時(shí)均低于對(duì)照組，提示體外循環(huán)或手術(shù)應(yīng)激可致肺通換氣功能減弱，而使用烏司他丁則可以改善這種情況。此外, 2組患者術(shù)后4 h時(shí)pA-a(O2)、RI無(wú)顯著差異，推測(cè)這可能與機(jī)體的自我修復(fù)和及時(shí)的治療有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，烏司他丁組PPCs發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，結(jié)合8-isoPGF2α濃度的變化和差異，推測(cè)抑制下呼吸道氧化應(yīng)激可能是烏司他丁減少PPCs發(fā)生的機(jī)制。烏司他丁組術(shù)后拔管時(shí)間顯著早于對(duì)照組，重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，但2組呼吸支持時(shí)間與術(shù)后住院時(shí)間無(wú)顯著差異，這可能是受脫機(jī)時(shí)機(jī)判斷標(biāo)準(zhǔn)不同、患者自動(dòng)出院或樣本量較小等因素的影響。

本研究仍存在不足之處，例如樣本量不足，可能造成一定偏倚，另外呼出氣冷凝液標(biāo)本采集耗時(shí)較長(zhǎng)，其反映的是某一時(shí)間段內(nèi)的氣道情況，為此本研究在采集血液標(biāo)本和記錄相關(guān)參數(shù)時(shí)選擇了采集過(guò)程的中間時(shí)點(diǎn)，以盡量減小誤差。

綜上所述，烏司他丁可能通過(guò)減輕心臟手術(shù)患者氣道氧化應(yīng)激反應(yīng)而改善患者的氧合和肺功能，能減少PPCs發(fā)生，并產(chǎn)生肺保護(hù)作用，縮短患者術(shù)后拔管時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間。