李西沙　唐慧　劉中建　郭強(qiáng)

【摘要】 消化道惡性腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展機(jī)制一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。SMAD3作為一種受體調(diào)節(jié)型蛋白，參與了癌癥信號通路，對多數(shù)消化道惡性腫瘤的增殖、遷移及侵襲等起著重要的調(diào)控作用，與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)。本文就SMAD3的結(jié)構(gòu)功能、其在消化道惡性腫瘤中的作用機(jī)制的最新研究做一綜述，以對SMAD3有更全面的了解。

【關(guān)鍵詞】 SMAD3 消化道惡性腫瘤 癌基因

Research Progress on the Regulatory Effect of SMAD3 on Gastrointestinal Malignant Tumor/LI Xisha， TANG Hui， LIU Zhongjian， GUO Qiang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： -164

[Abstract] The occurrence and progression mechanism of gastrointestinal malignant tumor have been the focus of research at home and abroad. As a receptor regulated protein， SMAD3 is involved in cancer signaling pathway and plays an important regulatory role in the proliferation， migration and invasion of most gastrointestinal malignant tumor， which is closely related to the prognosis of tumor patients. In this paper， the structure and function of SMAD3 and its mechanism of action in gastrointestinal malignant tumor are reviewed， so as to have a more comprehensive understanding of SMAD3.

[Key words] SMAD3 Gastrointestinal malignant tumor Oncogene

First-author's address： School of Medicine， Kunming University of Science and Technology， Kunming 650500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.036

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜多步驟的生物學(xué)過程，多基因參與了腫瘤的調(diào)控，在腫瘤的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中存在著一些關(guān)鍵基因。SMAD3是SMADs蛋白家族的成員之一，屬于受體調(diào)節(jié)型SMADs[1]。SMAD3在多種腫瘤中異常表達(dá)，調(diào)控諸多腫瘤惡性生物學(xué)行為，SMAD3在不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。由于SMAD3在不同類型消化道腫瘤扮演不同的角色，以及其作用機(jī)制的復(fù)雜性，其與消化道惡性腫瘤之間的關(guān)系已逐漸成為研究的熱點(diǎn)。因此，本文以SMAD3在不同類型的消化道惡性腫瘤作用機(jī)制的復(fù)雜性為切入點(diǎn)，深入探討SMAD3的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其在消化道惡性腫瘤中的作用機(jī)制，就最新的研究做一綜述。

1 SMAD3的分子結(jié)構(gòu)

SMAD3基因定位于核染色體15q21-22，其編碼的蛋白由425個氨基酸組成，在其N-末端和C-末端具有高度相似的氨基酸序列，分別稱為DNA結(jié)合區(qū)的MAD同源1（MH1）結(jié)構(gòu)域、具有細(xì)胞質(zhì)錨點(diǎn)SARA（用于受體激活的SMAD錨點(diǎn)）的MH2結(jié)構(gòu)域[2-3]（圖1）。MH1功能域X射線晶體結(jié)構(gòu)的分析顯示，在MH1的N-末端存在1個保守的11個殘基構(gòu)成的β發(fā)夾，該β發(fā)夾序列特異性決定了DNA上CACA盒的特異性；MH2的C-末端存在一個保守的磷酸化SSXS基序（即ser-ser-x-ser序列）和L3loop結(jié)構(gòu)，SSXS基序是SMAD3蛋白活化的關(guān)鍵，L3loop結(jié)構(gòu)決定著SMAD蛋白與轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）受體特異性相互作用及穩(wěn)定異源寡聚復(fù)合物作用，在N端還有一高度保守的核定位信號（nuclear localization signal，NLS）基序，含有NLS基序的孤立的SMAD3的MH1結(jié)構(gòu)域可發(fā)生持續(xù)的核向轉(zhuǎn)位，NLS的任何突變都會中止這一轉(zhuǎn)位過程[4]。SMAD3的MH1區(qū)具有DNA結(jié)合活性；MH2結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)SMAD3的核出口，主要作用是抑制SSXS基序與其他SMAD蛋白、DNA結(jié)合蛋白和協(xié)同活化因子或協(xié)同抑制因子結(jié)合，具有轉(zhuǎn)錄活化作用，所以主要是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能性結(jié)構(gòu)域[5]。在非活性狀態(tài)下MH1區(qū)和MH2區(qū)彼此相互作用，形成自我抑制，當(dāng)受體被激活后，SMAD3形成異源寡聚體，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，當(dāng)MH2區(qū)的Ｃ-末端SSXS基序被磷酸化后可以除去MH1的抑制作用[6-7]。

2 SMAD3的分子功能

SMAD3是TGF-β信號通路中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，可將TGF-β信號從細(xì)胞表面受體傳至細(xì)胞核，激活或抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[8]，參與調(diào)節(jié)各種生理和病理過程，如炎癥、分化、凋亡、免疫、纖維和致癌等[9]。SMAD3信號傳導(dǎo)可以抑制并分離巨噬細(xì)胞中促炎基因iNOS和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-12的表達(dá)，抑制趨化因子MCP-1/CCL2的合成，進(jìn)而減弱細(xì)胞凋亡和抑制蛋白酶驅(qū)動性發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用[10]。B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）具有明顯抑制細(xì)胞凋亡的作用，其上調(diào)是癌細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡最主要的原因，SMAD3可以直接與Bcl-2啟動子中富含GC的元件結(jié)合，可以抑制體內(nèi)Bcl-2的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。周期蛋白依賴性激酶（Cdk）2和Cdk4可使SMAD3磷酸化，從而使其失活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[12]。免疫相關(guān)的MMP是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）內(nèi)的重要成分，能夠降解ECM的各種成分，是反映腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[13]。SMAD3特異性抑制劑（SIS3）是一種合成的化學(xué)物質(zhì)，它能夠減緩腫瘤的生長并且降低腫瘤內(nèi)MMP的含量[14]。SMAD3磷酸化抑制后能夠降低MMP-9的表達(dá)，抑制腫瘤的生長。相關(guān)研究表明，SMAD3與MMP-9在腫瘤細(xì)胞中具有一定的有相關(guān)性，SMAD3磷酸化程度越高，MMP-9的表達(dá)越高[15]。

3 SMAD3在消化道惡性腫瘤中的作用

SMAD3的表達(dá)受到不同腫瘤組織和細(xì)胞類型的限制，發(fā)揮促癌或抑癌的作用。SMAD3在消化道惡性腫瘤中的研究結(jié)果有所差異，一些研究發(fā)現(xiàn)，其在多種消化道惡性腫瘤中起促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移的作用，然而，一些研究發(fā)現(xiàn)SMAD3在消化道惡性腫瘤的生長轉(zhuǎn)移中起抑制作用。

3.1 SMAD3與胃癌

胃癌是世界范圍內(nèi)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別居于惡性腫瘤第五位和第四位[16]。胃癌在中國的發(fā)病率和死亡率均居于惡性腫瘤第三位[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，SMAD3的過表達(dá)可以減弱褪黑激素在胃癌細(xì)胞中的抑制作用，誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生[16]，這表明SMAD3在促進(jìn)胃癌方面有潛在的作用。Kim等[18]對442例胃癌術(shù)后組織進(jìn)行免疫組化法檢查，發(fā)現(xiàn)SMAD3在胃癌組織中高表達(dá)，在癌旁組織中低表達(dá)；同時，單因素變量分析顯示，SMAD3過表達(dá)與5年無病生存率和總生存時間（OS）具有相關(guān)性；多因素變量分析顯示，SMAD3過表達(dá)與腫瘤類型、分化、分期、生存具有相關(guān)性，SMAD3過表達(dá)的患者具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率（P=0.003、0.005）。Wei等[19]發(fā)現(xiàn)SMAD3是miR-424-5p的直接靶標(biāo)，體外研究表明SMAD3的過度表達(dá)可部分逆轉(zhuǎn)miR-424-5p對胃癌細(xì)胞增殖的影響。師艾麗等[20]通過30例胃癌和50例胃息肉患者的對照研究，發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中SMAD3表達(dá)水平降低，SMAD3的高表達(dá)有利于胃癌患者預(yù)后。體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在SMAD3基因缺陷的胃癌細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染SMAD3基因可誘導(dǎo)腫瘤抑制活性。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SMAD3在胃癌患者組織中低表達(dá)，且與生存率成負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，（E）-SIS3可以通過下調(diào)SMAD3的表達(dá)來誘導(dǎo)AGS和MGC803細(xì)胞凋亡、抑制AGS和MGC803細(xì)胞的增殖和遷移[21]。這與SMAD3作為抑癌基因的作用是矛盾的，可能是因?yàn)镾MAD3所參與的信號通路或合作的伙伴不同，因此所發(fā)揮的功能不同。該研究尚未進(jìn)一步探討其具體發(fā)生機(jī)制，但也表明SMAD3是治療胃癌的重要靶點(diǎn)。

3.2 SMAD3與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是世界上最常見的癌癥之一，結(jié)直腸癌的發(fā)展是一個復(fù)雜的多步驟過程，包括從正常上皮進(jìn)展為腺瘤性息肉，最后發(fā)展為惡性腫瘤[22-24]。汪發(fā)勇等[24]利用110例結(jié)腸息肉患者的息肉組織、40例結(jié)直腸癌組織及20例正常結(jié)直腸黏膜組織，通過免疫組化法，發(fā)現(xiàn)SMAD3在息肉組、結(jié)直腸癌組和健康對照組的陽性表達(dá)率分別為67.3%、35%、17%（P=0.000）；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SMAD3在高危型腺瘤和Dukes A期結(jié)直腸癌的陽性表達(dá)率分別為68.0%、30%（P=0.024），表明SMAD3在結(jié)直腸腺瘤及癌變的演變中發(fā)揮重要作用，其具體機(jī)制未能有待更深一步的研究。Anasr等[25]對TCGA數(shù)據(jù)庫分析的結(jié)果報(bào)道，SMAD3在結(jié)直腸癌組織中顯示出低甲基化水平，其利用548例結(jié)直腸癌組織及癌旁組織，通過定量甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)（QMSP）測定，證實(shí)了結(jié)直腸癌組織中SMAD3出現(xiàn)的低甲基化發(fā)生率為91.4%（501/548），且出現(xiàn)SMAD3低甲基化的患者總生存率較低。同時其通過對15例結(jié)直腸癌患者及健康對照組的血漿進(jìn)行QMSP檢測，進(jìn)一步證實(shí)了結(jié)直腸癌患者SMAD3低甲基化水平。上述研究表明，SMAD3可作為早期預(yù)測結(jié)直腸癌的潛在生物標(biāo)志物。

3.3 SMAD3與肝細(xì)胞癌（HCC）

有文獻(xiàn)報(bào)道，SMAD3參與抑制HCC的發(fā)生、發(fā)展，SMAD3是miR-17的直接靶點(diǎn)，miR-17靶向SMAD3后使HCC癌細(xì)胞阻滯在G1期，下調(diào)miR-17后促進(jìn)肝癌的發(fā)展，其機(jī)制為miR-17通過與SMAD3的3UTR結(jié)合，在基因和蛋白質(zhì)水平上抑制SMAD3的表達(dá)[26]。有文獻(xiàn)報(bào)道，HCC患者的5年總生存率為60%，5年復(fù)發(fā)率為80%～100%，為降低復(fù)發(fā)率，目前化療仍是抑制HCC復(fù)發(fā)的有效的治療方法。但是，隨著肝癌耐藥性的發(fā)生，化療的效果較之前降低，有研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞株中SMAD3轉(zhuǎn)錄激活可引起順鉑失去耐藥性，抑制肝癌細(xì)胞增殖、克隆形成及促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過在Balb/c-順鉑治療的裸鼠中進(jìn)行腫瘤形成測定，與對照組相比，皮下植入過表達(dá)的SMAD3小鼠顯示出腫瘤體積減小和重量減輕（P<0.05）；相反，植入缺失的SMAD3的肝癌細(xì)胞株的小鼠顯示出了相反的結(jié)果（P<0.05），體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明SMAD3過表達(dá)可促進(jìn)順鉑對肝癌腫瘤的敏感性，而SMAD3缺失可抑制順鉑對肝癌治療的敏感性。其機(jī)制是SMAD3可通過誘導(dǎo)p21和抑制c-myc和bcl2來促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡[27]。因此該研究表明，SMAD3可能是識別患者是否適合順鉑作為輔助治療的生物標(biāo)志物。

3.4 SMAD3與胰腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PADC）屬于胰腺癌最常見的一種病理亞型，病死率極高，預(yù)后極差，5年總體生存率約為8%[28-30]。Yamazaki等[31]對12例PADC術(shù)后組織樣本表達(dá)譜進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)SMAD3基因上調(diào)，可促進(jìn)PADC的發(fā)生發(fā)展；同時該實(shí)驗(yàn)還利用113例患者的術(shù)后組織，進(jìn)行免疫組化分析，顯示SMAD3在PADC術(shù)后組織樣本高表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過添加外源的靶向SMAD3基因的小干擾RNA（siRNA），可改變癌細(xì)胞形態(tài)，降低癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力（P<0.05），而SMAD3過表達(dá)則出現(xiàn)相反的效果（P<0.05）。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)SMAD3基本積聚在腫瘤細(xì)胞核中，然而，在大多數(shù)胰管中的上皮細(xì)胞中未檢測到該基因表達(dá)，多因素回歸分析顯示SMAD3高表達(dá)是PADC預(yù)后不良的獨(dú)立事件。以上研究表明，SMAD3可作為PADC診斷及不良預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

3.5 SMAD3與其他腫瘤

SMAD3除與以上消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，還與其他一些惡性腫瘤密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，SMAD3在肺癌組織和癌細(xì)胞中高表達(dá)，SMAD3低表達(dá)可抑制肺癌細(xì)胞株的遷移、侵襲、增殖和活力，其機(jī)制可能是SMAD3基因通過與其啟動子結(jié)合來促進(jìn)PAX6轉(zhuǎn)錄活性[32]。Niu等[9]通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，敲低的SMAD3基因的表達(dá)，并與CDK抑制劑1（p21）的啟動子結(jié)合可下調(diào)p21的轉(zhuǎn)錄，增加G2/M期，增強(qiáng)肺癌放療的敏感性。在乳腺癌組織中，HPV16 E7基因可與SMAD2等相互作用阻斷SMAD3的轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮抑癌作用[33]。Jia等[34]研究發(fā)現(xiàn)，抑制SMAD3基因表達(dá)可抑制Bcl-2的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Xia等[35]研究表明，SMAD3磷酸化可抑制MMP-9，抑制前列腺癌細(xì)胞的侵襲，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SMAD3的高表達(dá)與前列腺癌的復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，SMAD3是miR-195的直接靶點(diǎn)，miR-195在一定程度上通過直接靶向并下調(diào)SMAD3來促進(jìn)子宮頸癌的進(jìn)展[36]。Chen等[37]研究發(fā)現(xiàn)，SMAD3在子宮頸癌組織和細(xì)胞株中表達(dá)明顯增強(qiáng)，敲低SMAD3可抑制癌細(xì)胞數(shù)量、生存能力、遷移和侵襲，表明SMAD3可參與促進(jìn)子宮頸癌發(fā)生和發(fā)展。

4 展望

在過去幾年中，有關(guān)SMAD3的信號網(wǎng)絡(luò)和生物功能在致癌過程中的認(rèn)識有了長足的進(jìn)步，SMAD3與消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)顯示，SMAD3在消化道惡性腫瘤中更多地扮演著抑制腫瘤基因的角色，僅在少數(shù)腫瘤組織中，扮演著促癌的角色，在某些腫瘤中還表現(xiàn)出抑癌和促癌的雙重作用。已有的研究認(rèn)為，SMAD3在不同類型的腫瘤中，甚至同一類型的腫瘤中表現(xiàn)出相反的調(diào)控作用，據(jù)推測，TGF-β/SMAD3介導(dǎo)的促轉(zhuǎn)移反應(yīng)途徑一旦與腫瘤抑制作用脫鉤，就會發(fā)生促轉(zhuǎn)移反應(yīng)，但其具體的分子機(jī)制尚無定論。目前關(guān)于SMAD3在腫瘤中的作用機(jī)制的研究相對單一淺顯。SMAD3的作用機(jī)制，以及SMAD3對消化道腫瘤發(fā)生和發(fā)展的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的完善，后續(xù)還需要大量的研究來深入揭示。通過綜述SMAD3在消化道惡性腫瘤方面的研究進(jìn)展，以期隨著SMAD3在消化道惡性腫瘤方面的深入研究，SMAD3被更多的學(xué)者所了解，為基因診斷和治療消化道惡性腫瘤提供更廣闊的前景。

參考文獻(xiàn)

[1] ZHANG Y E.Non-smad signaling pathways of the TGF-β family[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2017，9（2）：a022129.

[2] MOTIZUKI M，KOINUMA D，YOKOYAMA T，et al.TGF-β-induced cell motility requires downregulation of ARHGAPs to sustain Rac1 activity[J].J Biol Chem，2021，296：100545.

[3] ZAKRZEWSKI P K.Canonical TGFβ signaling and its contribution to endometrial cancer development and progression-underestimated target of anticancer strategies[J].J Clin Med，2021，10（17）：3900.

[4] DUAN M，WANG Q，LIU Y，et al.The role of TGF-β2 in cartilage development and diseases[J].Bone Joint Res，2021，10（8）：474-487.

[5] GOMES T，MARTIN-MALPARTIDA P，RUIZ L，et al.

Conformational landscape of multidomain SMAD proteins[J].Comput Struct Biotechnol，2021，19：5210-5224.

[6] MASSAGUE J，WOTTON D.Transcriptional control by the TGF-beta/Smad signaling system[J].EMBO J，2000，19（8）：1745-1754.

[7]陳琳，魏路清.Smad家族在肺纖維化中作用的研究進(jìn)展[J].中外健康文摘·醫(yī)藥月刊，2008，5（3）：259-263.

[8] HU H H，CHEN D Q，WANG Y N，et al.New insights into TGF-β/Smad signaling in tissue fibrosis[J].Chem Biol Interact，2018，292：76-83.

[9] NIU H，HUANG Y，YAN L，et al.Knockdown of SMAD3 inhibits the growth and enhances the radiosensitivity of lung adenocarcinoma via p21 in vitro and in vivo[J].Int J Biol Sci，2020，16（6）：1010-1022.

[10] KONG P，SHINDE A V，SU Y，et al.Opposing actions of fibroblast and cardiomyocyte Smad3 signaling in the infarcted myocardium[J].Circulation，2018，137（7）：707-724.

[11] JIN Y，ZHANG J，PAN Y，et al.Berberine suppressed the progression of human glioma cells by inhibiting the TGF-β1/SMAD2/3 signaling pathway[J].Integr Cancer Ther，2022，21：15347354221130303.

[12] MATSUURA I，DENISSOVA N G，WANG G，et al.Cyclin-dependent kinases regulate the antiproliferative function of Smads[J].Nature，2004，430（6996）：226-231.

[13]童瀟，周爽.SMAD3與乳腺癌免疫相關(guān)基因關(guān)系研究[J].甘肅科學(xué)學(xué)報(bào)，2022，34（2）：49-55.

[14] KIM S，LEE J，JEON M，et al.Zerumbone suppresses the motility and tumorigenecity of triple negative breast cancer cells via the inhibition of TGF-β1 signaling pathway[J].Oncotarget，2016，7（2）：1544-1558.

[15] HUANG D，LIU Y，HUANG Y，et al.Mechanical compression upregulates MMP9 through SMAD3 but not SMAD2 modulation in hypertrophic scar fibroblasts[J].Connect Tissue Res，2014，55（5-6）：391-396.

[16] SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[17] 2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2021，55（3）：398.

[18] KIM S H，KIM K H，AHN S，et al.Smad3 and Smad3 phosphoisoforms are prognostic markers of gastric carcinoma[J].Dig Dis Sci，2013，58（4）：989-997.

[19] WEI S，LI Q，LI Z，et al.miR-424-5p promotes proliferation of gastric cancer by targeting SMAD3 through TGF-β signaling pathway[J].Oncotarget，2016，7（46）：75185-75196.

[20]師艾麗，李菲，陳啟龍，等.胃息肉中TGF-β1、SMAD3的表達(dá)及其與胃息肉癌變之間的相關(guān)性[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（4）：12-14.

[21] ZHANG H W，GUO Y，SUN L X，et al.Prognostic value of small mother against decapentaplegic expression in human gastric cancer[J].Bioengineered，2021，12（1）：2534-2549.

[22] YANG Z，LU S，WANG Y，et al.A novel defined necroptosis-related miRNAs signature for predicting the prognosis of colon cancer[J].Int J Gen Med，2022，15：555-565.

[23] LIU Z，TANG H，ZHANG W，et al.Coupling of serum CK20 and hyper-methylated CLIP4 as promising biomarker for colorectal cancer diagnosis： from bioinformatics screening to clinical validation[J].Aging （Albany NY），2021，13（24）：26161-26179.

[24]汪發(fā)勇，許建明，梅俏，等.轉(zhuǎn)化生長因子-β1、Smad3、Smad4和Smad7在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用[J].胃腸病學(xué)，2008，13（5）：281-284.

[25] ANASR M，WANG C J，WANG Y H，et al.SMAD3 Hypomethylation as a biomarker for early prediction of colorectal cancer[J].Int J Mol Sci，2020，21（19）：7395.

[26] LU Z，LI X，XU Y，et al.microRNA-17 functions as an oncogene by downregulating Smad3 expression in hepatocellular carcinoma[J].Cell Death Dis，2019，10（10）：723.

[27] ZHOU H H，CHEN L，LIANG H F，et al.Smad3 sensitizes hepatocelluar carcinoma cells to cisplatin by repressing phosphorylation of AKT[J].Int J Mol Sci，2016，17（4）：610.

[28]周洪浩.SMAD3通過抑制AKT磷酸化增加肝癌細(xì)胞對順鉑的化療敏感性[D].武漢：華中科技大學(xué)，2016.

[29] WU J.Pancreatic cancer-derived exosomes promote the proliferation， invasion， and metastasis of pancreatic cancer by the miR-3960/TFAP2A axis[J].J Oncol，2022：3590326.

[30] XIE Y，SHI X，SHENG K，et al.PI3K/Akt signaling transduction pathway， erythropoiesis and glycolysis in hypoxia （review）[J].Mol Med Rep，2019，19（2）：783-791.

[31] YAMAZAKI K，MASUGI Y，EFFENDI K，et al.Upregulated SMAD3 promotes epithelial-mesenchymal transition and predicts poor prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Lab Invest，2014，94（6）：683-691.

[32] QIAN Z，ZHANG Q，HU Y，et al.Investigating the mechanism by which SMAD3 induces PAX6 transcription to promote the development of non-small cell lung cancer[J].Respir Res，2018，19（1）：262.

[33]田媛，吳鵬，羅愛月，等.子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變和子宮頸癌組織中Smad2/3和HPV16 E7的表達(dá)及意義[J].癌癥，2007，26（9）：967-971.

[34] JIA Y，GAO Y，DOU J.Effects of miR-129-3p on biological functions of prostate cancer cells through targeted regulation of Smad3[J].Oncol Lett，2020，19（2）：1195-1202.

[35] XIA Q，LI C，BIAN P，et al.Targeting SMAD3 for inhibiting prostate cancer metastasis[J].Tumour Biol，2014，35（9）：8537-8541.

[36] ZHOU Q，HAN L R，ZHOU Y X，et al.MiR-195 suppresses cervical cancer migration and invasion through targeting Smad3[J].Int J Gynecol Cancer，2016，26（5）：817-824.

[37] CHEN X，XIONG D，YANG H，et al.Long noncoding RNA OPA-interacting protein 5 antisense transcript 1 upregulated SMAD3 expression to contribute to metastasis of cervical cancer by sponging miR-143-3p[J].Cell Physiol，2019，234（4）：5264-5275.

（收稿日期：2023-03-24） （本文編輯：陳韻）