巢艾倫

上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心

隨著我國藥品集中帶量采購進(jìn)入常態(tài)化[1]，越來越多通過仿制藥一致性評價的藥品品種進(jìn)入集采名單。有數(shù)據(jù)顯示，截至2022年7月，已有超過6 批次、超過200 個品種的藥品進(jìn)入國家集采范圍。其中，除了第6 批的胰島素專項(xiàng)外，前5批絕大多數(shù)中選品種為仿制藥。一些原研藥、仿制藥由于價格原因沒有進(jìn)入集采名單[2]，因此，集采方案實(shí)施之后，臨床上可能面臨原研藥和仿制藥、仿制藥和仿制藥的換藥情況。在實(shí)際使用中，由于缺乏既往使用經(jīng)驗(yàn)，臨床上可能對部分集采新中選仿制藥品的質(zhì)量控制、換藥風(fēng)險等存在擔(dān)憂?？陀^科學(xué)的仿制藥上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物警戒活動很有必要，但是目前我國尚無可以借鑒的針對仿制藥開展藥物警戒活動的指導(dǎo)原則或文獻(xiàn)。本文通過分析研究美國仿制藥品上市后的藥物警戒活動，為集采中選藥品中的仿制藥相關(guān)藥物警戒活動和不良反應(yīng)監(jiān)測的開展提供參考和借鑒。

我國的仿制藥一致性評價，是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，使那些由于歷史原因在療效上與原研藥存在一定差距的仿制藥，可以達(dá)到質(zhì)量、藥效與原研藥一致的水平[3]。歷史上，美國、日本等國家也都經(jīng)歷了相似的過程。如今，仿制藥研發(fā)還面臨著新的挑戰(zhàn)。例如，美國面對積壓的仿制藥申請，需要創(chuàng)新流程、快速審批；面對復(fù)雜產(chǎn)品的仿制藥，需要研究全新的一致性評價方法。為此，美國成立了仿制藥辦公室（office of generic drugs，OGD），并配套了相應(yīng)的藥物警戒活動，確保獲批的仿制藥在真實(shí)世界的安全性[4]?，F(xiàn)階段，我國的仿制藥一致性評價和藥品集中帶量采購制度的實(shí)施，推動通過一致性評價的常用藥品分批次、大規(guī)模投入臨床使用，美國OGD 的藥物警戒活動對于我國具有一定的借鑒價值。

1 美國仿制藥上市后監(jiān)測機(jī)構(gòu)

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品審評和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下設(shè)的監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室（office of surveillance and epidemiology，OSE），主要負(fù)責(zé)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等藥物警戒活動。由于仿制藥具有特殊性，美國FDA 的OGD 和其下設(shè)安全團(tuán)隊(duì)的臨床安全監(jiān)督員（clinical safety surveillance staff，CSSS），也共同參與確保美國市場上仿制藥的安全性[4]。2021年，OGD 對部門進(jìn)行重組，成立了安全和臨床評價辦公室（office of safety and clinical evaluation，OSCE），將具有臨床評估專業(yè)背景的醫(yī)生、藥劑師、流行病學(xué)家、護(hù)士和科學(xué)家等人員納入其中，以提高臨床、藥理學(xué)、毒理學(xué)分析效率，以及在上市前和上市后藥物安全數(shù)據(jù)監(jiān)測方面的合作能力[5]。

2 美國仿制藥上市后監(jiān)測的特殊性

仿制藥的藥物警戒活動具有特殊性。雖然仿制藥和對應(yīng)的創(chuàng)新藥具有相同的活性成分，但兩者還是存在一定的差異，如配方、輔料、釋放技術(shù)、注冊流程等[6]。針對這些差異，F(xiàn)DA 重點(diǎn)關(guān)注特殊的釋放劑型、藥械組合裝置（如注射制劑、透皮制劑）、治療指數(shù)較窄的產(chǎn)品，以及具有特殊PK-PD 關(guān)系的活性成分的產(chǎn)品。FDA 的上市后監(jiān)測方式主要分為被動監(jiān)測和主動監(jiān)測。被動監(jiān)測主要是通過分析FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS） 的數(shù)據(jù)進(jìn)行信號檢測，由安全人員審查不良事件報(bào)告和趨勢，識別評估相關(guān)風(fēng)險信號，必要時參與跨部門協(xié)作從而進(jìn)一步確保用藥安全。由于被動監(jiān)測數(shù)據(jù)具有一定的局限性，F(xiàn)DA 還會開展主動監(jiān)測（哨點(diǎn)計(jì)劃）、項(xiàng)目研究、公眾溝通與教育等不同的藥物警戒活動，確保仿制藥的用藥安全。

2.1 被動監(jiān)測

美國OGD 的CSSS 每月評估約500 份來自MedWatch 的不良事件報(bào)告。MedWatch 是一個由FDA 建立的用來收集不良事件和用藥錯誤報(bào)告的網(wǎng)站。在每月收集的約500 份報(bào)告中，約有53%的報(bào)告與療效不及預(yù)期或治療失敗有關(guān)，34%的報(bào)告與質(zhì)量問題有關(guān)，11%的報(bào)告與不良事件（安全性)有關(guān)，2%的報(bào)告與標(biāo)簽問題有關(guān)[6]。

FDA 主要采用基于比例失衡分析法開發(fā)的MGPS（multi-item gamma poisson shrinker）算法來挖掘常規(guī)信號[7]，同時也將不良反應(yīng)報(bào)告率作為開展信號評估的參考數(shù)據(jù)[8-9]。FDA 針對數(shù)據(jù)庫的信號檢測頻率和程度會隨產(chǎn)品類型的不同而發(fā)生變化，并會劃分不同的風(fēng)險類別，對仿制藥的信號檢測頻率是計(jì)劃每周對新收到的個例安全性報(bào)告（ICSR）進(jìn)行篩查，每年進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、趨勢分析。如果發(fā)現(xiàn)了需要進(jìn)一步確認(rèn)的信號或趨勢，則會進(jìn)一步實(shí)施評估手段，如主動開展研究項(xiàng)目、跨部門調(diào)查等。

2.2 主動監(jiān)測和項(xiàng)目研究

FDA 認(rèn)為，在不影響產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的基礎(chǔ)上，仿制藥和原研藥的一些差異是可以被接受的。因此，該機(jī)構(gòu)也在積極開展相關(guān)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證仿制藥和原研藥的差異在何種情況下可被接受和值得關(guān)注。目前，他們正在開展一系列針對仿制藥的研究項(xiàng)目。比如，仿制藥監(jiān)測方法學(xué)研究。FDA 通過觀察真實(shí)世界中仿制藥的利用和轉(zhuǎn)換模式，研究了患者使用回原研藥以及轉(zhuǎn)換使用其他藥品的情況[10]；研究了仿制藥的替代率的影響因素，發(fā)現(xiàn)對于不同品類的藥品而言，仿制藥的替代率是不同的[11]。

再比如，評估仿制藥與原研藥的等效性。由于仿制藥的生物等效性（bioequivalency，BE）試驗(yàn)通常是針對健康志愿者開展的，F(xiàn)DA 正在積極開展研究，關(guān)注BE 在健康志愿者中的研究結(jié)果是否對真實(shí)世界的患者同樣適用。近年來，F(xiàn)DA 開展的涉及已上市產(chǎn)品的相關(guān)研究領(lǐng)域包括：PK-PD 關(guān)系比較復(fù)雜的精神類藥物（如抗癲癇藥、拉莫三嗪）[12-13]、免疫抑制劑（如他克莫司）、復(fù)雜的注射劑（涉及納米材料、葡萄糖酸鐵鈉復(fù)合物）[14]、疑似出現(xiàn)質(zhì)量問題的品類（如特殊的貼劑、口崩片、藥械組合產(chǎn)品）[15-19]、內(nèi)分泌藥品（如左甲狀腺素）[20]、首次仿制藥（如Wixela Inhub?，為Advair Diskus?的仿制藥，在美國獲批用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病）等[20]。美國OGD 曾在收到了300mg 鹽酸安非他酮緩釋片療效降低的研究報(bào)告后，要求該仿制藥的制造商對產(chǎn)品進(jìn)行BE 研究,并關(guān)注從原研藥切換到仿制藥后缺乏療效的患者情況。與此同時，F(xiàn)DA 還對BE 研究進(jìn)行資助，證實(shí)該仿制藥未能以與原研藥產(chǎn)品相同的藥物釋放速度和程度進(jìn)入血液循環(huán)。最終，該仿制藥制造商將相關(guān)產(chǎn)品撤出市場[21-22]。

2.3 跨部門風(fēng)險控制措施

除了開展主動和被動監(jiān)測外，F(xiàn)DA若發(fā)現(xiàn)值得關(guān)注的風(fēng)險信號，還會啟動跨部門調(diào)查和評估措施[23]。多部門協(xié)作的方法能夠有助于安全監(jiān)測人員在安全性調(diào)查中識別關(guān)鍵因素，找到仿制藥治療失敗或其他安全問題的根本原因。例如，F(xiàn)DA 在通過FAERS 收到89 份涉及可樂定貼片仿制藥缺乏黏附性和有效性的報(bào)告后，先由CSSS 和多學(xué)科審查小組審核、發(fā)現(xiàn)問題[4]，再由FDA 檢查員對該仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)一步檢查，發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)工藝系統(tǒng)存在質(zhì)量和安全風(fēng)險，最終FDA 發(fā)出警告信，該仿制藥制造商自愿停止生產(chǎn)仿制可樂定貼片；在發(fā)現(xiàn)藥品雜質(zhì)可能存在潛在致癌物亞硝胺的風(fēng)險后，F(xiàn)DA 不僅成立了跨部門工作組，還與國際相關(guān)機(jī)構(gòu)開展合作，共同評估風(fēng)險問題的嚴(yán)重程度，最終對血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、雷尼替丁和二甲雙胍等產(chǎn)品采取了相應(yīng)的風(fēng)險控制措施[24-26]。

2.4 風(fēng)險溝通和公眾教育

FDA 會通過藥品說明書、包裝和網(wǎng)站等多種渠道和方式，向公眾展示已發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品安全風(fēng)險。除了上文提到的風(fēng)險外，近年來，F(xiàn)DA 還就芬太尼、洛哌丁胺的誤用、濫用等風(fēng)險對公眾進(jìn)行過警示[27-28]。

除了開展風(fēng)險溝通外，F(xiàn)DA 還積極開展對患者和醫(yī)療人員的溝通教育，化解公眾對仿制藥的偏見。由于法律允許仿制藥和原研藥存在部分差異，患者在換藥過程中可能會產(chǎn)生仿制藥質(zhì)量不如原研藥的偏見。FDA 通過開展相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)醫(yī)生對仿制藥持積極態(tài)度，85%的醫(yī)生同意患者使用更多的仿制藥，但他們并非毫無擔(dān)憂，有32%的醫(yī)生對仿制藥持有不同程度的懷疑態(tài)度[29]。對于患者而言，97%的患者愿意服用醫(yī)生開具的仿制藥，同樣他們并非認(rèn)為仿制藥和原研藥之間毫無差別，有37%的患者表示更喜歡服用原研藥[30]。由于部分患者和醫(yī)療人員對仿制藥產(chǎn)品特性不熟悉，可能誤認(rèn)為仿制藥的質(zhì)量有問題，如2018年CDER 曾收到關(guān)于奧氮平口崩片仿制藥未充分溶解的投訴?；凇睹绹幍洹返囊?，口崩片的體外崩解時間應(yīng)約為30s或更短。FDA 分析發(fā)現(xiàn)，美國禮來公司的口崩片原研藥使用了專利泡腔凍干配方，口崩片幾乎能夠立即崩解，而獲批的口崩片仿制藥采用的是帶有崩解劑的軟壓片配方，崩解時間在15～30s 之間，也符合標(biāo)準(zhǔn)。然而，法規(guī)允許的崩解時間差異（30s），使部分醫(yī)療人員認(rèn)為奧氮平口崩片仿制藥不能溶解。由此可見，仿制藥相關(guān)科普和宣傳十分重要。過去幾年，F(xiàn)DA 幾乎每年都會在國際藥物信息協(xié)會（DIA）組織的藥物警戒和風(fēng)險管理策略會 議（Pharmacovigilance and Risk Management Strategies Conference）上更新仿制藥監(jiān)測的最新進(jìn)展和挑戰(zhàn)，同時還會利用播客、公眾研討會、學(xué)術(shù)會議、現(xiàn)場與網(wǎng)絡(luò)研討會等多種方式開展溝通，針對一些熱點(diǎn)問題（如窄治療指數(shù)藥品、亞硝胺類物質(zhì)等）開展專題宣傳，旨在提升公眾信心[17-20]。

3 對我國集中帶量采購中選藥品監(jiān)測的啟示

3.1.促進(jìn)上報(bào)者從不良反應(yīng)監(jiān)測到藥物警戒的觀念轉(zhuǎn)變

我國的藥品不良反應(yīng)報(bào)告人員，特別是醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告人員，對全生命周期藥物警戒的意識還需要進(jìn)一步增強(qiáng)。盡管治療等效性和質(zhì)量問題不屬于狹義的不良反應(yīng)概念范圍內(nèi)，但從藥物警戒的大范圍來說，這些問題也應(yīng)該予以上報(bào)。部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)者遇到了疑似問題，認(rèn)為療效不等效或質(zhì)量問題不屬于不良反應(yīng)，不確定能否通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行報(bào)告。由于上報(bào)人員沒有較強(qiáng)的相關(guān)意識，偶爾僅有極少量的報(bào)告進(jìn)入系統(tǒng)，使得相關(guān)工作人員很難運(yùn)用被動監(jiān)測手段開展信號挖掘、數(shù)據(jù)分析和評價。根據(jù)美國Medwatch 的數(shù)據(jù)，在收集的仿制藥報(bào)告中，治療等效性和質(zhì)量問題相關(guān)報(bào)告數(shù)量的占比排前兩位，可見兩者受關(guān)注程度較高。當(dāng)患者從原研藥轉(zhuǎn)向仿制藥，或從一種仿制藥轉(zhuǎn)向另一種仿制藥時，治療等效性的潛在缺失可能表現(xiàn)為療效變得更好或者更差。對我國而言，為了能夠更好地對集采中選仿制藥實(shí)施上市后監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)力度，鼓勵上報(bào)人員轉(zhuǎn)變和增強(qiáng)上報(bào)意識，從注重上報(bào)藥品不良反應(yīng)向開展全生命周期藥物警戒活動轉(zhuǎn)變。

3.2 應(yīng)對集采常態(tài)化，以風(fēng)險為導(dǎo)向合理分配監(jiān)測資源

隨著集采進(jìn)入常態(tài)化，將有更多藥品進(jìn)入集采范圍，因此根據(jù)藥品風(fēng)險屬性，分級分配監(jiān)測資源顯得尤為重要。根據(jù)美國仿制藥監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)，特殊的釋放劑型、藥械組合裝置、窄治療指數(shù)用藥、特殊PK-PD 活性成分等均為美國有關(guān)機(jī)構(gòu)的關(guān)注重點(diǎn)。這也和部分相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)論相一致，如楊濤等[31]認(rèn)為，從仿制藥的固有屬性和工藝角度來看，仿制藥與原研藥差異的影響因素主要包括化合物原料、藥物制劑、輔料、物質(zhì)狀態(tài)（晶型）。從仿制藥的臨床替代安全性來看，根據(jù)我國已有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，仿制藥的安全性與原研藥并無顯著性差異[32]，甚至不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于原研藥[33]。但是，仍有部分臨床專家對仿制藥的安全性存在一定的擔(dān)憂[34]，特別是對于窄治療指數(shù)藥物[35]。以已被列入國家第5 批集采中選藥品名單的抗腫瘤藥物多西他賽為例，國際使用經(jīng)驗(yàn)顯示，其仿制藥不良事件發(fā)生率高于原研藥，仿制藥的使用可能會延長乳腺癌患者的住院治療時間，從而增加治療費(fèi)用。綜上考慮，在監(jiān)測資源的分配上，建議我國監(jiān)管部門對于一些特殊品類的仿制藥給予更多關(guān)注，包括特殊釋放劑型（如口崩片）、窄治療指數(shù)藥物（如多西他賽）、藥械組合產(chǎn)品（如胰島素注射筆組合）、一些藥物代謝個體差異較大的品種（如部分精神類藥物）等。此外，在對藥品不良反應(yīng)上報(bào)人員的培訓(xùn)中，也可以加以宣傳強(qiáng)調(diào)。

3.3 結(jié)合多方資源，適時開展主動監(jiān)測

由于被動監(jiān)測具有一定的局限性，如上報(bào)率不足，無法估算發(fā)生率，患者情況復(fù)雜，原患疾病、合并用藥者報(bào)告信息不夠全面等，難以對安全信號進(jìn)行識別和驗(yàn)證。因此，美國FDA 開展了一系列富有特色的主動監(jiān)測或研究項(xiàng)目，以驗(yàn)證仿制藥的可替代性，例如對被動監(jiān)測觸發(fā)產(chǎn)生的風(fēng)險信號，進(jìn)一步通過主動監(jiān)測或其他方式評估，如果產(chǎn)品進(jìn)一步得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、其等效性得到驗(yàn)證，那么就可以繼續(xù)使用，且臨床使用信心也會增強(qiáng)；而產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)證不具有等效性，則面臨召回、撤市等措施。由FDA 發(fā)起的主動監(jiān)測或研究項(xiàng)目的承接單位也富有多樣性，在自行開展研究的同時，F(xiàn)DA 還會要求企業(yè)開展研究或與高校、哨點(diǎn)醫(yī)院開展合作等。我國也可以借鑒相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，一方面可以要求相關(guān)企業(yè)主動開展研究，另一方面也可以充分利用省級、地市級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、哨點(diǎn)醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)的資源，結(jié)合臨床實(shí)際情況開展主動監(jiān)測，進(jìn)行回溯性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證風(fēng)險信號。

3.4 加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者教育，增加仿制藥用藥信心

目前，雖然尚無明確證據(jù)表明仿制藥質(zhì)量不如原研藥，但一些患者和醫(yī)療人員還是對集采中選仿制藥有所擔(dān)憂。筆者對前4 批次集采中選藥品相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，未監(jiān)測到明顯的安全性問題。有研究認(rèn)為，國內(nèi)部分通過仿制藥一致性評價的仿制藥品種已經(jīng)達(dá)到原研藥的類似品質(zhì)[2,36-37]。盡管有文獻(xiàn)顯示，仿制藥與原研藥之間的替代是安全有效的，且國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未顯示集采中選仿制藥品種的不良反應(yīng)發(fā)生率高于原研藥，但是由于缺乏實(shí)際應(yīng)用中的臨床評價，部分醫(yī)生在臨床使用中還是有所顧慮，部分患者也對原研藥有著強(qiáng)烈偏好[38]。美國FDA 也面臨著相似的問題，因此他們積極開展對公眾的宣傳溝通，認(rèn)為合理的用藥溝通和教育可以促進(jìn)仿制藥替換。我國也可以借鑒相關(guān)做法，通過培訓(xùn)、微信公眾號等多種渠道進(jìn)行分享，回應(yīng)公眾關(guān)切的問題，減少公眾對仿制藥的負(fù)面看法，增加公眾對仿制藥的信心。加強(qiáng)醫(yī)生和患者教育，向其普及仿制藥和原研藥之間那些不影響療效、質(zhì)量和安全性的其他客觀差異，以消除諸如仿制藥不如原研藥的疑慮或偏見。

3.5 跨部門溝通協(xié)作渠道有待進(jìn)一步加強(qiáng)

建議藥品不良反應(yīng)監(jiān)測人員在對集采中選藥品開展日常監(jiān)測時，如果發(fā)現(xiàn)藥品上市許可持有人的藥物警戒體系存在潛在缺陷，可以向所在地藥品監(jiān)管部門和負(fù)責(zé)制訂藥物警戒檢查方案的相關(guān)部門報(bào)告，并制訂藥物警戒檢查計(jì)劃，督促持有人完善藥物警戒體系,發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險的，要求持有人及時梳理分析。

對于復(fù)雜的仿制藥質(zhì)量問題和替代性問題，應(yīng)當(dāng)及時有效溝通。根據(jù)國外經(jīng)驗(yàn)，仿制藥上市后質(zhì)量問題和療效可替代性問題是公眾關(guān)注的重點(diǎn)。對此，美國由OGD、OSE、治療不等效評估委員會（therapeutic inequivalence action coordinating committee，TIACC） 共同應(yīng)對相關(guān)問題。建議我國各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)在收到疑似質(zhì)量問題、不等效等風(fēng)險的監(jiān)測報(bào)告后，及時上報(bào)，通過建立有效的溝通渠道，推動多部門共同研究和驗(yàn)證相關(guān)風(fēng)險。

值得關(guān)注的是，根據(jù)《國家醫(yī)療保障局辦公室關(guān)于做好國家組織藥品集中帶量采購協(xié)議期滿后接續(xù)工作的通知》要求，集采續(xù)簽工作由省級醫(yī)保部門負(fù)責(zé)[39]。因此，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測部門也可與醫(yī)保部門實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)聯(lián)動，將藥物警戒相關(guān)指標(biāo)納入到集采續(xù)簽綜合競價方案的打分指標(biāo)中，通過引入相關(guān)打分標(biāo)準(zhǔn)，督促藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任，保障全生命周期藥物警戒工作有效運(yùn)行。

4 結(jié)語

為了更好推進(jìn)我國藥品集采常態(tài)化，本文分析討論了美國開展的仿制藥上市后監(jiān)測和藥物警戒活動，提出我國應(yīng)充分關(guān)注集采中選仿制藥的特殊性，借鑒國際仿制藥上市后監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)對集采中選藥品特別是集采中選仿制藥的藥物警戒管理，保證藥品風(fēng)險可控和安全有效。