鄧穎

腦卒中是一種急性腦血管疾病，主要表現(xiàn)為腦缺血或腦出血性損傷。我國總體腦卒中發(fā)病率較高，且增速較快，對患者的生命健康造成嚴重的負面影響[1]。腦卒中患者往往遺留多種功能障礙，如：偏癱、心理障礙、認知下降、吞咽困難、失語等。其中腦卒中后失語(post-stroke aphasia，PSA)的發(fā)病率為30%[2]，PSA不利于患者日常表達和人際交流，會削弱患者的自我效能，增加抑郁焦慮風險，為后期康復帶來不利影響[3-4]。研究人員長期致力于通過研究尋找到有效治療PSA的方法，緩解這一高發(fā)疾病。

1 腦卒中后失語的治療方法

語言康復訓練被認為是促進PSA患者語言功能康復的重要治療方式，并被納入PSA的診療指南。但是語言康復訓練內(nèi)容較為單一，且費用昂貴，僅用一種療法，往往效果較為局限，進展緩慢。所以亟待豐富PSA的治療方式，提高治療效果[5-6]。針灸是我國傳統(tǒng)醫(yī)學中最重要的瑰寶，在很多文獻中被證明可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)來影響中樞[7]，從而調(diào)節(jié)疾病的偏態(tài)，達到治療疾病的目的。針刺治療PSA憑借其安全、價格低廉、有效等優(yōu)勢，得到國內(nèi)外認可。在很多國家，針刺被納入PSA的替代療法[8]。金賀[9]的研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中導致了患側(cè)及健側(cè)大腦半球大尺度功能網(wǎng)絡的拓撲結(jié)構(gòu)受損，小世界效應減低。針刺干預即刻腦效應促進了網(wǎng)絡小世界屬性的恢復，對腦卒中患者的功能網(wǎng)絡具有調(diào)節(jié)作用，可以重塑腦網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu)。有研究表明[10]，針刺可以通過刺激特定穴位，增加大腦語言功能區(qū)的血供，從而起到治療PSA的作用。針刺是一種“簡、便、廉、效”的治療方法，治療PSA療效顯著，但是想進一步推廣應用針刺，我們不僅需要總結(jié)針刺的中醫(yī)心得經(jīng)驗，也需要進行可重復的規(guī)范化的客觀評價，這對針刺在全世界進一步推廣應用至關(guān)重要。

2 腦卒中后失語的評價方法

2.1 神經(jīng)語言學量表 神經(jīng)語言學量表被認為是一種客觀，可重復的評價手段，一直應用于PSA的研究。PSA常用的量表有：西部失語成套測驗(WAB)、波士頓診斷性失語癥檢查法(BDAE)、漢語失語成套測驗(ABC)和漢語標準失語癥檢查表(CRRCAE)。神經(jīng)語言學量表在失語癥的診斷、分級、康復評價等方面具有重要意義，但是量表難以對PSA損傷及恢復的腦機制進行準確的測量和描述。現(xiàn)代醫(yī)學可視化技術(shù)，如功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描成像(PET)等為我們客觀描述針刺治療PSA的腦機制提供了現(xiàn)代化的方法。

2.2 功能核磁共振 人腦中的神經(jīng)元活動是腦部活動的基礎，神經(jīng)元活動與周圍腦血流水平相關(guān)。當神經(jīng)元活動開始時，腦區(qū)中會流入動脈血液，此時采用核磁共振圖像采集，就會發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)出現(xiàn)高信號，這種高信號提示了腦區(qū)的腦功能活動，并具有相關(guān)性。這種神經(jīng)活動和血流改變的緊密關(guān)聯(lián)就是fMRI的成像基礎。fMRI是一種可以動態(tài)檢查、可重復且非侵入性的檢查方式，具有客觀、無輻射、高時間分辨率的優(yōu)點，彌補了語言量表主觀性強的不足[11]。針刺治療PSA效果顯著，針刺具有刺激大腦神經(jīng)活動及增加特定腦區(qū)血供的作用，故常用fMRI研究針刺的機制。

3 fMRI在腦卒中后失語中的應用

fMRI分為兩種模式，靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)和任務態(tài)fMRI。rs-fMRI是指患者在安靜狀態(tài)下，大腦內(nèi)部自發(fā)的BOLD信號調(diào)節(jié)。任務態(tài)fMRI是指患者在接受研究者設定的特定任務后進行的功能核磁。由于腦卒中患者不容易配合研究人員完成特定任務，且執(zhí)行任務會增加實驗的干擾，故很多腦卒中的研究采用rs-fMRI進行試驗設計。目前rs-fMRI主要應用于靜息態(tài)網(wǎng)絡評估，廣泛應用于視覺、聽覺、思維情緒等高級認知方面的研究。例如阿爾茨海默病就是目前應用較成熟的疾病之一。

rs-fMRI的分析方法有很多種，低頻波動的振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)都是研究局部腦活動的方法。ALFF法是基于每個體素的血氧水平依賴性所得出的信號強度進行研究，反映神經(jīng)元的自發(fā)活動。ALFF值增高提示信號強度和神經(jīng)元自發(fā)活動增強，ALFF值降低則相反。ReHo[12]是臧玉峰提出的，以肯德爾和諧系數(shù)(KCC)為指標，檢測一個團塊內(nèi)時間序列變化的一致性的方法。同步間接反映大腦的局部神經(jīng)元的活動，ReHo值增高，表明局部腦區(qū)中神經(jīng)元活動更加一致，活動趨于同步，降低則相反。功能連接分析法(FC)是研究腦區(qū)間模式的方法，對功能磁共振影像上兩個體素或由腦區(qū)之間的時間序列做出相關(guān)性分析，常被用來描述靜息態(tài)下大腦不同區(qū)域之間相關(guān)性，以此進一步探究腦網(wǎng)絡科學。

3.1 在腦卒中后語言功能損傷機制中的應用

語言功能受損不是單一語言皮層神經(jīng)中樞受損，而是優(yōu)勢半球的多個腦區(qū)共同作用的結(jié)果。歷史上關(guān)于語言功能的腦區(qū)有如下的認知過程，傳統(tǒng)的理論認為，語言中樞在額中回后下部的皮層(Broca區(qū)) 和顳上回和顳中回后部的皮層(Wernicke區(qū))，解剖學上的梗死部位決定失語癥類型。但是神經(jīng)影像技術(shù)的出現(xiàn)修改了認知。Dronkers等人[13]提出，PSA的類型和經(jīng)典語言區(qū)解剖定位并不完全相符。國內(nèi)研究者[14]也驗證了這一說法，同時指出，語言功能不僅有經(jīng)典的語言區(qū)參與，其他腦區(qū)也參與了語言過程。Jingling Chang等人[15]發(fā)現(xiàn)，腦卒中后運動性失語的腦損傷區(qū)域與經(jīng)典的運動言語中心并不完全一致，認知語言的形成可能與皮層- 皮層下功能網(wǎng)絡有關(guān)。針刺有助于治療腦卒中后的運動性失語，刺激通里穴可以誘導腦卒中后運動性失語癥患者大腦中與語言相關(guān)的各個區(qū)域的活動，這可能對PSA的恢復具有有益的影響。

目前PSA的損傷機制及恢復機制仍不明確。研究表明[16]，失語癥的損傷機制可能與語言相關(guān)的皮質(zhì)或皮質(zhì)下纖維結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。皮質(zhì)下的灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)參與了語言過程。弓狀束是人腦通訊網(wǎng)絡的核心神經(jīng)纖維束，與語言關(guān)系密切，它是連接Broca區(qū)和Wernicke區(qū)的重要白質(zhì)纖維束，弓狀束受損會引起多種語言問題[17]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以反映腦白質(zhì)纖維完整性，常用來評估腦白質(zhì)損傷及恢復情況。楊爍慧等人[18]使用DTI評估針刺改善腦卒中后腦白質(zhì)缺血情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺有利于改善腦白質(zhì)缺血，并對其進行重構(gòu)，可以修復受損的弓狀束，從而改善腦卒中患者癥狀。

3.2 在腦卒中后語言功能恢復中的應用 PSA的恢復機制有病灶周圍區(qū)域神經(jīng)網(wǎng)絡的功能重組、右腦半球代償理論、鏡像神經(jīng)元補充理論、胼胝體去抑制作用等[19]假說，但是這些恢復機制目前并未確定。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，PSA的恢復機制和病灶周圍區(qū)域神經(jīng)網(wǎng)絡功能重組有關(guān)。Zhu等人[21]納入左半球損傷的PSA，采用針刺方案干預，采集患者rs-fMRI及CRRCAE量表數(shù)據(jù)，并采用基于獨立成分分析功能連接分析，發(fā)現(xiàn)所有PSA患者的左額頂網(wǎng)絡均有明顯改變，患者的左額頂網(wǎng)絡和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)、額中回、額下回連接減少，提示理解能力的下降與左額頂網(wǎng)絡內(nèi)在連接的減少有關(guān)，腦損傷改變腦區(qū)間的功能連接，異常的功能連接模式可能為導致語言功能障礙內(nèi)在機制。而針刺可以改善左側(cè)的腦區(qū)的功能連接，恢復正常的功能連接模式，從而恢復語言功能。張斌龍[22]基于雙流語言模型網(wǎng)絡研究PSA的語言損傷機制與“益髓醒神”針刺的效果，針刺治療前后進行rs-fMRI和高分辨率結(jié)構(gòu)成像(3D-T1)掃描，同時用量表評估語言恢復情況，治療前PSA患者語言功能受損，雙流模型網(wǎng)絡內(nèi)連接增強，與對側(cè)腦區(qū)的連接減弱，腦功能全局網(wǎng)絡效率下降，“益髓醒神”針刺治療后患者語言功能改善，說明針刺可以降低PSA患者雙流模型網(wǎng)絡內(nèi)連接，增加腦功能的連接和效率，這可能是針刺治療PSA的作用機制。

目前爭議[23]最大的就是右側(cè)語言鏡像區(qū)激活在語言功能恢復中的作用。有研究[24]認為右側(cè)半球鏡像區(qū)的激活強度有利語言功能恢復，是一種有效的代償機制。呂天麗等[25]發(fā)現(xiàn)，PSA恢復期患者予以針刺干預，并在針刺前、針刺1個月、2個月進行語言量表及rs-fMRI采集。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺1個月后語言改善效果變化幅度最大，fMRI數(shù)據(jù)結(jié)果和語言量表評價結(jié)果呈現(xiàn)一致性。右側(cè)感興趣區(qū)BOLD平均信號、腦區(qū)間功能連接均增強，左側(cè)區(qū)域無明顯變化。提示右側(cè)語言鏡像區(qū)代償性參與語言恢復過程，針刺有效。但是，該試驗存在局限性，該試驗的研究對象僅有1人。李曉琳[26]采用“形神合一”理論指導，納入以漢語為母語的PSA患者和健康人兩組，采用DTI和rs-fMRI評價，DTI使用AFQ分析，rs-fMRI使用腦功能網(wǎng)絡連接和圖論分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于纖維自動量化技術(shù)的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)分析表明，PSA患者左側(cè)腦區(qū)的各向異性分數(shù)降低。腦網(wǎng)絡功能連接分析表明PSA的腦網(wǎng)絡之間的連接下降。該研究將PSA患者分為治療組和對照組，治療組采用益髓醒神針刺，對照組采用非經(jīng)非穴針刺，兩組均同時加用語言康復治療。用CRRCAE量表評價語言功能，用神經(jīng)影像學分析療效機制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于纖維自動量化技術(shù)的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)分析表明，針刺治療后，左側(cè)、右側(cè)腦區(qū)的各向異性分數(shù)均升高，和語言恢復情況正相關(guān)。該試驗發(fā)現(xiàn)針刺可以促進損傷的腦白質(zhì)纖維束恢復，這可能是PSA患者語言恢復的機制。在腦功能連接方面針刺可促進各腦區(qū)腦功能連接，并提升語言相關(guān)腦網(wǎng)絡的傳輸效率，也間接反映了左側(cè)腦損傷，右側(cè)進行代償?shù)臋C制。

皮層損傷為主的PSA患者的語言功能損傷由多個腦區(qū)協(xié)同異常的結(jié)果，損傷機制包括相關(guān)腦區(qū)與傳統(tǒng)語言功能區(qū)之間功能連接度的降低、語言區(qū)局部一致性降低以及語言相關(guān)腦區(qū)之間的功能連接度降低。代償機制包括優(yōu)勢半球同側(cè)腦區(qū)功能重組以及優(yōu)勢半球?qū)?cè)腦區(qū)遠隔代償為主，這也是語言功能區(qū)損傷患者仍具有一定語言功能的原因之一。針刺不僅可以增加語言相關(guān)腦區(qū)的功能連接，還可以改善PSA患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)缺血損傷，有利于腦卒中后缺血腦白質(zhì)的重構(gòu)，從而改善患者語言功能。

樊瑞文[27]應用多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)對以漢語為母語的PSA患者腦損傷結(jié)構(gòu)、功能特征進行探索，開展以漢語為基礎的PSA患者的神經(jīng)損傷機制研究。該試驗從全腦功能網(wǎng)絡和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡以及無病損發(fā)生的右腦結(jié)構(gòu)變化的特點，探討了漢語PSA損傷機制。研究發(fā)現(xiàn)全腦功能網(wǎng)絡連接模式的改變?yōu)樽笥野肭蜷g功能連接程度減弱，右側(cè)半球語言相關(guān)網(wǎng)絡顯著增強。結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡連接模式的改變?yōu)槠优c皮層下聯(lián)系顯著加強。同時對復雜網(wǎng)絡指標進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，PSA全腦的連接效率降低。該研究和目前的研究結(jié)果保持一致。目前關(guān)于左右半球功能連接減弱，而右側(cè)半球語言網(wǎng)絡增強的機制并未查明，目前主要是兩種假說解釋，一種假說認為右側(cè)半球語言網(wǎng)絡增強有利于語言功能的恢復，而另一種假說則認為不利于語言功能恢復。作者為了明確右腦活動增強的結(jié)構(gòu)基礎，在此基礎上，加入了試驗探討右腦半球的損傷機制。通過損傷病灶基于體素病灶癥狀的圖像分析研究右腦結(jié)構(gòu)特征發(fā)現(xiàn)，與右腦語言功能網(wǎng)絡顯著增強相呼應的是，在病灶僅限于左腦的患者中，右腦灰質(zhì)和白質(zhì)均受損，表明右腦的增強可能為左側(cè)損傷失抑制增強表現(xiàn)。繼續(xù)對比語言功能恢復前后右腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，發(fā)現(xiàn)隨著對PSA患者的治療，語言功能提高，右側(cè)功能網(wǎng)絡較治療前下降，提示右腦功能提高是左側(cè)損傷后的失抑制作用。

Price C J等人[28]發(fā)現(xiàn)右側(cè)語言鏡像區(qū)的激活對語言功能恢復不利。當左側(cè)語言區(qū)功能受到損害，會導致胼胝體產(chǎn)生抑制作用，而并非右側(cè)半球鏡像區(qū)的激活大腦半球代償。Perani等人[29]發(fā)現(xiàn)腦卒中后右側(cè)語言鏡像區(qū)激活，經(jīng)治療后降低了右側(cè)區(qū)域的激活，改善了語言功能，說明右側(cè)激活是一種受損的表現(xiàn)，不利于語言功能。尹昱等[30]采用針刺結(jié)合言語訓練對PSA進行rs-fMRI研究，對照組采用常規(guī)治療，針刺組選用“太沖、關(guān)沖、中沖、神門”穴進行針刺。治療前后采用量表評定，并采用ReHo法分析兩組患者的rs-fMRI影像學資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺有利于語言功能恢復，增強左側(cè)相關(guān)腦區(qū)激活，降低右側(cè)相關(guān)腦區(qū)激活，提示針刺可通過調(diào)節(jié)患者左右腦激活狀態(tài)改善語言功能。

朱丹[31]的研究發(fā)現(xiàn)，以健康被試為研究對象，采用語言任務和電針“通里、懸鐘”相結(jié)合的方法，通過功能連接法觀察針刺對語言產(chǎn)生過程的影響，結(jié)果顯示與單純語言任務組相比，針刺不是激活現(xiàn)有語言任務中的相關(guān)腦區(qū)，而是通過增強與語言相關(guān)腦區(qū)的功能連接而產(chǎn)生效應。反映了“通里、懸鐘”可以作為治療中風后失語的有效穴位。此外，該研究還以PSA患者為研究對象，以健康人為對照，在基礎治療方案上加用語言康復和針刺，并用語言學、功能核磁進行評價，采用局部一致性、獨立成分分析和圖論分析方法，縱向觀察針刺干預后患者靜息狀態(tài)下的變化，研究發(fā)現(xiàn)，PSA患者大腦雙側(cè)殼核局部一致性和相關(guān)腦區(qū)功能連接度均降低，針刺治療后患者語言表達能力改善，且雙側(cè)殼核局部一致性增高，多個腦區(qū)被激活。對漢字的處理以左半球顯著激活為主，而且針刺影響多在左半球，右半球的影響較為有限。Rosen等[32]的研究和此研究觀點一致，都發(fā)現(xiàn)語言區(qū)的功能恢復主要集中在左半球，和右半球無關(guān)。

還有的研究認為，語言區(qū)的激活根據(jù)疾病的進展而改變。Price C J[33]采用組塊設計方案，基于fMRI技術(shù)研究腦卒中后運動性失語的語言功能恢復機制，發(fā)現(xiàn)失語后右側(cè)鏡像區(qū)及左半球未受累語言區(qū)均參與語言功能恢復的過程，近期以右側(cè)半球為主，遠期以左側(cè)半球發(fā)揮更重要的作用。

4 小結(jié)

語言作為人類獨有的高級認知功能的體現(xiàn)，它的形成是多種腦區(qū)合作的結(jié)果，語言理解具有高時間動態(tài)屬性，且語言為人類獨具有的能力，無法在動物上建模，故一直是研究的難點[34]。單一的語言學量表、影像學、神經(jīng)電生理均無法全面的評估和探索語言功能及腦損傷機制。我們未來需要結(jié)合更多的方法，更全面，多模態(tài)科學的探索。目前很多研究質(zhì)量良莠不齊，大多試驗并未設置空白對照、安慰劑對照組，普遍存在樣本量過小等問題，未來需要增加對照組，擴大樣本量，增加多中心隨機對照試驗，增加隨訪，結(jié)合中醫(yī)特色治療進行長期動態(tài)觀察，以期獲得更加科學有效的證據(jù)。fMRI數(shù)據(jù)的分析方法較多，各種研究采用的分析方法不同，故得出來的結(jié)果也有所差異，未來可以統(tǒng)一數(shù)據(jù)分析方法，增加可信度。fMRI無法從時間維度精確追蹤語言理解的發(fā)生過程，未來的研究可以結(jié)合高時間分辨率的EEG、MEG等多模態(tài)探索針刺的機制。

此文獻綜述僅總結(jié)了針對PSA康復的神經(jīng)機制研究運用一種神經(jīng)成像手段對觀察到的現(xiàn)象進行描述，比較單一，未來研究可以多種影像學手段相結(jié)合，結(jié)合神經(jīng)電生理、人工智能等方法一起研究PSA康復的神經(jīng)機制。