王 俊

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院小兒普外科（上海 200092）

先天性畸形（congenital malformation）又稱出生結構缺陷（birth defect），指胎兒發(fā)育過程中發(fā)生的人體器官組織結構、功能或代謝異常，包括先天性心臟病、先天性消化道畸形、先天性肺發(fā)育畸形和膈肌發(fā)育異常如先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia,CDH）、先天性腦積水、脊柱裂和腎積水等多種疾病[1]。先天性畸形的發(fā)生病因復雜，可能與遺傳、內外環(huán)境、理化因素等有關，也可能是多種因素共同作用的結果。先天性畸形是導致早期流產、死胎、圍生兒死亡、嬰幼兒死亡及先天殘疾的主要原因，嚴重影響兒童生存和生活質量[2-3]。據世界衛(wèi)生組織估計，全球低收入國家的先天性畸形發(fā)病率約為6.42%，中等收入國家約為5.57%，高收入國家約為4.72%[4]。中國2011 年出生缺陷的發(fā)病率為5.6%，每年大約新增90 萬出生缺陷患兒，其中約有25 萬例患兒在出生時即表現(xiàn)出臨床明顯可見的異常和缺陷[4]。先天性畸形給患兒及其家庭帶來巨大的精神和經濟負擔，同時極大消耗社會公共衛(wèi)生資源。隨著對先天性畸形認識的不斷深入，超聲檢查和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等產前診斷技術的普及和應用，越來越多的結構缺陷在產前便可得到診斷，這為部分先天性畸形胎兒期施行各種手段干預治療提供了可能。對胎兒先天性畸形做出精準診斷和評估，進行有效預防和早期干預，有望降低出生時死亡率，改善患兒預后、提高生命質量。本文將結合相關文獻，簡述胎兒宮內治療技術的發(fā)展和臨床應用。

1 宮內胎兒診治的發(fā)展

20 世紀 60 年代，隨著對先天性畸形認識的加深和各種產前診斷技術的發(fā)展，Luks[5]首次提出胎兒外科的概念，即在宮內對孕母進行侵入性手術操作來治療胎兒先天性畸形。胎兒外科使得小兒外科手術治療患兒的年齡范圍從新生兒期向前延伸至胎兒期。胎兒外科最早用于治療溶血胎兒的宮內輸血治療，此后相繼用于治療包括先天性膈疝、腦脊髓脊膜膨出、先天性肺囊性腺瘤樣畸形和骶尾部畸胎瘤等多種先天畸形疾病，是對一系列致死性胎兒先天性畸形疾病的處理選擇手段[6-7]。20 世紀80 年代，美國加州大學舊金山分校Harrsion 等[8]成立專門的胎兒治療中心，對胎兒致死性先天性結構畸形進行產前手術干預，并對多種胎兒結構發(fā)育缺陷和畸形進行了一系列探索和研究。隨后，歐美等國家的科研團隊陸續(xù)將胎兒期外科手術治療逐步推廣應用于臨床實踐[7]。通常開展胎兒期外科手術應滿足以下幾個先決條件：①對胎兒畸形進行準確的產前診斷和評估；②熟悉先天性畸形疾病的胚胎學、病理學機制和自然病程；③疾病目前尚無更為有效的產后治療手段；④經過動物模型驗證該手術干預方式具有可行性，能夠改善胎兒不良結局；⑤手術需要在胎兒醫(yī)學中心進行，需要多學科合作，并通過倫理委員會討論同意，充分告知家屬胎兒宮內干預手術的風險和利弊，尊重家屬的選擇[9]。在滿足以上手術條件的基礎上，術前還應由胎兒治療多學科團隊（multidisciplinary treatment，MDT）針對母體和胎兒制定詳細的術前準備方案、手術方案和術后管理方案。胎兒治療MDT 團隊主要包括小兒外科、產科、小兒心血管內科、新生兒科、麻醉科、遺傳科和放射影像科等?？漆t(yī)師[10]。MDT團隊協(xié)作可更加及時、全面、準確地評估孕婦及胎兒病情，指導產前咨詢、產前干預、分娩策略和產后診治方案。

2 宮內胎兒外科結構畸形的臨床診治概念

截至目前，對于產前已獲得先天性畸形診斷胎兒的治療歸為三類。①在宮內或生后不久對胎兒有生命威脅的，或嚴重影響重要臟器功能，理論上應在宮內采取積極的干預措施。例如：先天性膈疝、先天性肺囊性腺瘤樣畸形、胎兒胸腔積液、梗阻性尿路疾病、雙胎間輸血綜合征、復雜性心臟畸形、脊髓脊膜膨出等。② 判斷在子宮內無死亡危險性，則采取圍生期管理，可在出生后進行適當?shù)耐饪浦委煛＠缦忍煨愿贡诋惓＃毰虺?、腹裂）、先天性消化道畸形、胎糞性腹膜炎。③不直接影響生命預后，但出生后有遠期生活質量問題，則采取擇期手術進行糾治。例如唇裂、腭裂、肢體畸形或生殖系統(tǒng)畸形等。因此，只有少部分異常需要施行胎兒外科手術，如雙側低位尿道梗阻、危重型先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）和其他一些異常如巨大的肺囊性腫塊和骶尾部畸胎瘤等。

開放性胎兒外科手術在部分胎兒結構畸形的臨床診治已經取得成功，并能夠阻止或糾治疾病的某些進程，改善臨床結局，如胎兒脊髓脊膜膨出等，但其面臨問題包括母體傷害、胎兒高風險和高流產高死亡率等，值得我們反思。隨著微創(chuàng)設備和技術的不斷發(fā)展和突破，胎兒結構缺陷宮內治療拉開了嶄新的一幕，胎兒鏡下手術取代了大多開放式胎兒外科手術。微創(chuàng)胎兒外科介入技術顯著減小胎兒和子宮的創(chuàng)傷，尤其是母親的創(chuàng)傷。胎兒鏡下外科手術已經應用于治療多種胎兒畸形，如脊髓脊膜膨出外科手術修補、胎兒氣管內封堵技術（fetoscopic endoluminal tracheal occlusion，F(xiàn)ETO）用于治療危重型先天性膈疝已經取得實際的臨床效果。

3 常見宮內胎兒結構畸形診治的臨床應用

3.1 先天性消化道畸形的早期診療

近年來隨著胎兒影像學技術的不斷發(fā)展以及胎兒產前篩查和診斷技術的提高，消化道閉鎖和重復畸形如先天性食管閉鎖、先天性腸閉鎖、腸狹窄和胎糞性腹膜炎等先天性消化道畸形多可在胎兒期通過胎兒MRI或超聲等檢查得到提示[11-12]。先天性消化道畸形患兒在胎兒期可出現(xiàn)腸管擴張、腸管回聲增強、腹水和腹腔內囊性包塊等腹部異常征象以及羊水過多等表現(xiàn)，但這些征象用于產前診斷先天性消化道畸形時的準確率在不同情況下的差異較大[11-13]。有學者對279例胎兒腸管回聲增強病例進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)19.7%的腸管回聲增強現(xiàn)象可在胎兒期自行消失，在孕25 周后出現(xiàn)腸管回聲增強征象的胎兒中有36%在出生后診斷先天性消化道畸形，而64%的胎兒出生后無消化道畸形表現(xiàn)[14]。Catania等[15]對51 例產前檢查發(fā)現(xiàn)腹水的胎兒進行研究，發(fā)現(xiàn)在孕24 周前出現(xiàn)腹水的病例中，僅有10%胎兒生后診斷消化道畸形，而在孕24 周后出現(xiàn)腹水的病例，消化道畸形發(fā)生率達到47%。Orgul 等[16]研究發(fā)現(xiàn)十二指腸梗阻、小腸梗阻和結腸梗阻的產前診斷準確率分別為52%、40%和20%。He等[17]發(fā)現(xiàn)當胎兒MRI中同時發(fā)現(xiàn)腸管擴張、腹水和腹腔內囊腫征象高度提示胎糞性腹膜炎可能。因此，產前超聲和MRI檢查發(fā)現(xiàn)腹部異常征象對診斷先天性消化道畸形具有重要提示作用，但其診斷準確性與產前異常征象的發(fā)生類型和發(fā)生時間有關。

產前超聲和MRI 檢查圖像質量容易受孕婦羊水量和胎兒體位等因素影響，部分腹部或消化道征象會隨孕周增長呈現(xiàn)不斷的變化。如何選取可動態(tài)監(jiān)測的消化道征象對胎兒進行定期隨訪，評估產后消化道畸形的發(fā)生風險，對產前咨詢和生后早期治療具有實際臨床應用價值。目前，臨床上大多將腸管直徑＞10 mm作為胎兒腸管擴張的臨界值，但腸管擴張程度與消化道畸形間的關聯(lián)度仍有待探索。Lato 等[18]則在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，孕30周前胎兒腸管內徑＞10 mm 為明顯擴張，對腸閉鎖的預測價值最高。筆者所在團隊近期一項臨床研究以腸管擴張直徑＞10 mm為診斷標準納入113例胎兒腸管擴張病例進行研究，發(fā)現(xiàn)通過超聲結合MRI檢查診斷新生兒消化道畸形的準確率可達到76.1%，其中上消化道擴張組的診斷率為97.6%，高于下消化道組的63.9%。這提示消化道畸形種類與腸管擴張部位相關。在胎兒期出現(xiàn)腸管擴張合并羊水過多的病例中，84.8%生后確診為消化道畸形，這提示羊水過多可作為評估胎兒消化道梗阻情況的輔助指標。在下消化道腸管擴張的病例中，根據腸管擴張以外的消化道異常征象（羊水過多、腹水、腹腔內強回聲點、腹腔內囊性包塊及腸管回聲增強）構建評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)腸管擴張與一項以上其他消化道異常征象同時出現(xiàn)時，新生兒發(fā)生消化道畸形的風險顯著增加。

對產前出現(xiàn)可疑消化道畸形征象的胎兒進行全面評估，胎兒MRI檢查有助于判斷消化道畸形部位，以及有無消化系統(tǒng)以外的異常征象，為生后早期治療及手術方案制定起到指導作用。筆者所在團隊研究發(fā)現(xiàn)高位腸閉鎖患兒腸功能恢復慢，導致營養(yǎng)支持時間和住院天數(shù)較長，而術中留置空腸營養(yǎng)管有利于術后早期經腸內喂養(yǎng)，促進腸道恢復。一期腸切除吻合術是腸閉鎖患兒的首選術式，但對合并胎糞性腹膜炎、遠端腸管發(fā)育差或無法耐受較長手術麻醉時間的早產和低體重患兒，可選擇Bishop造瘺術。

3.2 先天性膈疝的早期診療

CDH是一種在胚胎時期單側或者雙側膈肌發(fā)育缺陷，導致腹腔內臟器疝入胸腔，從而引起縱隔移位和肺發(fā)育不良等病理改變的先天性畸形。肺發(fā)育不良是影響CDH患兒預后和生活質量的主要因素[19]。重癥CDH患兒可能長期存在持續(xù)性肺動脈高壓、慢性肺部疾病、胃食管反流、生長發(fā)育遲緩、神經認知遲緩、胸部畸形等多種并發(fā)癥，嚴重影響患兒預后和生活質量。目前，產前甄別重癥CDH患兒并進行胎兒期干預治療是提高CDH患兒生存質量的重點。

目前大多數(shù)CDH 患兒可于產前檢查發(fā)現(xiàn)，約2/3的CDH在孕中期通過產前超聲篩查得出診斷[20]。在產前，應完善遺傳學檢測、超聲、胎兒MRI和胎兒超聲心動圖等檢查項目，并由MDT 團隊對CDH 胎兒病情危重程度進行全面綜合評估，甄別重癥CDH患兒以進行胎兒期干預治療[21-22]。在產前評估中，胎兒肺體積（total fetal lung volumes，TFLV）、實際值/預期值TFLV（observed to expected TFLV，O/E TFLV）、肺頭比（lung-to-head ratio，LHR）、實際值/預期值LHR（observed-to-expected LHR，O/E LHR）、肝臟是否疝入胸腔和胃泡位置可用于評估CDH患兒病情危重程度和預測患兒預后[19,23-25]。胎兒縱隔移位角、是否存在疝囊、產前診斷孕周和肺體積與體重比值等產前指標也可用于預測CDH患兒預后[26-28]。此外，風險評估模型在預測CDH患兒病危程度方面也具有良好的評估作用。筆者所在團隊近期兩項臨床研究分別借助產前診斷指標和產后診斷指標構建相應的風險評估模型，能良好評估患兒病情。

對于極重癥CDH 胎兒可考慮胎兒期干預治療以改善患兒預后。目前CDH胎兒期手術治療主要是胎兒鏡氣管封堵術（FETO），其實驗基礎是物理阻塞氣管，使氣道分泌物在氣管中累積，導致肺組織膨脹和增加肺泡表面積，從而促進肺形態(tài)和結構發(fā)育[29]。CDH胎兒的FETO手術干預時間建議在妊娠27～30周，在能準確評估CDH胎兒肺發(fā)育情況并具有豐富胎兒鏡操作經驗的醫(yī)療中心開展，由小兒外科、產科、胎兒醫(yī)學科、小兒呼吸科、麻醉科和專業(yè)護士組成MDT 專科團隊進行操作。多項研究表明，F(xiàn)ETO能夠改善重癥CDH 患兒臨床結局[30-33]。近期一項前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究顯示，在孕27～29 周對重度肺發(fā)育不良的CDH胎兒實施FETO治療可有效提高患兒存活率[34]。但是，在孕30～32周對中度肺發(fā)育不全的CDH 胎兒進行FETO 治療并未提高患兒存活率[35]。因FETO依然存在刺激子宮，造成早產和胎膜早破，導致胎兒死亡甚至母體并發(fā)癥，因此應嚴格把控FETO治療的手術指征。目前FETO 主要用于治療孤立性CDH 病例，即無合并其他相關胎兒異常，但其臨床結局仍需進一步研究。此外，有學者開發(fā)新的技術設備來優(yōu)化FETO，以進一步改善其治療結果。Basurto等[36]開發(fā)一種智能氣管閉塞裝置能夠有效阻塞肺液流出，同時該裝置裝有一個磁閥，能夠在任何磁共振掃描儀周圍磁場的影響下打開，從而解除氣管阻塞，能避免侵入性操作來解除氣管堵塞，降低母胎風險。Campiglio等[37]開發(fā)了一種可注射、可降解的水凝膠用于產前阻塞氣管，這也能避免第二次解除氣管阻塞手術的需要。肺動脈高壓是影響重癥CDH 患兒預后和生活質量的重要因素[38]。目前仍未有令人信服的證據表明FETO能夠改善肺血管發(fā)育，從而改善肺動脈高壓[39]。因此，需要后續(xù)更多研究來探索FETO 在改善CDH患兒肺動脈高壓中的作用。

值得注意的是，CDH患兒術后可能長期存在持續(xù)性肺動脈高壓、慢性肺部疾病、胃食管反流、生長發(fā)育遲緩、神經認知遲緩、胸部畸形等多種并發(fā)癥，嚴重影響患兒生活質量[40-42]。筆者所在團隊隨訪45 例患兒肺功能恢復情況發(fā)現(xiàn)84.4%CDH 患兒術后早期存在不同程度的呼吸功能障礙[42]。此外，我們隨訪87 例CDH 患兒術后并發(fā)癥發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)10.3%患兒存在生長發(fā)育遲緩，39.1%患兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，12.6%患兒發(fā)生消化系統(tǒng)并發(fā)癥，14.9%患兒發(fā)生骨骼肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥[41]。因此，對于CDH患兒應進行長期規(guī)范化隨訪，全方位多器官功能康復訓練，以提高患兒生活質量。

3.3 先天性肺囊性腺瘤樣畸形的早期診療

先天性囊性腺瘤樣畸形(congenital cystic adenomatoid malformations，CCAM)又稱為先天性肺氣道畸形(congenital pulmonary airway malformations，CPAMs)，是一種罕見的肺發(fā)育畸形[43]。CCAM 在產前超聲檢查中主要表現(xiàn)為肺部高回聲、低（無）回聲或混合回聲團塊[44]。胎兒MRI 能更好地觀察肺部結構和病變形態(tài)以及伴發(fā)畸形情況，可用于評估胎兒病灶大小和肺容量等情況。CCAM 的預后主要取決于肺病變的大小和繼發(fā)肺水腫的程度，出生時可無明顯臨床癥狀，也可因肺水腫或合并肺發(fā)育不良導致新生兒死亡[43]。CCAM胎兒一旦出現(xiàn)水腫，死亡率可達100%。CCAM胎兒出現(xiàn)水腫是由于肺部病灶體積太大壓迫腔靜脈，導致靜脈回流不暢從而出現(xiàn)細胞外液過度積聚[44]。CCAM胎兒水腫與病灶體積大小直接相關，因此臨床上通過評估病灶體積大小來評估胎兒水腫風險。具體評估指標為CPAM容積比（CPAM volume-ratio，CVR）,其公式是：（肺臟病灶長度×寬度×高度）/頭圍×0.52[43]。當CVR＞1.6 時，CCAM 患兒出現(xiàn)胎兒水腫的風險較高。

當CCAM胎兒肺臟病變體積較大或合并胎兒水腫時，可考慮宮內胎兒治療，主要治療方式包括母體類固醇應用、胸腔-羊膜分流術和用開放性胎兒肺葉切除術[45]。對于微囊性CCAM，使用類固醇治療能促進胎兒水腫消退，提高胎兒存活率[46]。對于單個大囊腫病變或合并胸腔積液的CCAM胎兒，可采用胸腔-羊膜分流術。胸腔-羊膜分流術通過引流管將胸水持續(xù)性引流至羊膜腔，緩解胸膜腔壓力，促進肺復張，恢復正常血流動力學，促進外周靜脈回流，從而減輕胎兒水腫。需要注意的是，胸腔-羊膜分流術易引起圍手術期并發(fā)癥，包括胎膜早破、早產、絨毛膜羊膜炎、分流管閉塞和分流管移位等風險。對于多囊性或以實性病變?yōu)橹鞯腃CAM患兒，多采用開放性胎兒肺葉切除術[45]。但開放性胎兒肺葉切除術存在產婦出血和早產等風險，目前主要用于治療對母體類固醇治療無效、可能出現(xiàn)水腫和實性病變?yōu)橹鞯腃CAM患兒，且此項技術的操作必須由具有豐富經驗的多學科團隊進行，以最大程度保證母胎安全。

4 總結和展望

在過去幾十年中，宮內胎兒外科治療技術已經應用于臨床，并成功救治了一些危及胎兒生命的先天性畸形。胎兒介入治療目前還存在太多未解的問題：如何正確選擇合適的患者，我們是否真正了解我們想治療的疾病的自然病程，以使我們能夠真正達到胎兒期介入治療有益于胎兒的生長發(fā)育，并得到良好的結局；什么時候是胎兒介入的最佳時機，從而能夠獲得最大的治療效果；長期的治療效果必須得到長期的追蹤隨訪和全面、仔細、慎重的分析。因此，在開展宮內胎兒結構畸形外科手術介入治療時，術者應嚴格掌握手術指征，選擇適合的病例和手術方案，并始終堅持以下原則：①確保母子安全，提高存活率；②減少疾病本身及外科處理后的并發(fā)癥；③有望提高患兒生活質量。隨著產前篩查和診斷技術的發(fā)展、胎兒疾病醫(yī)學倫理觀念的進步和胎兒醫(yī)學新技術的發(fā)展，胎兒宮內治療技術將愈加成熟。機器人手術、子宮內干細胞和基因療法以及子宮外胎兒支持系統(tǒng)的開發(fā)等新技術也將為宮內胎兒外科干預帶來更大的發(fā)展空間。隨著我國三胎政策的實施，先天性畸形胎兒數(shù)量增多，胎兒結構畸形全生命周期的綜合診治，提高生命質量將是我們追 求的目標。我國胎兒外科治療技術起步時間較晚，相關技術和政策仍不成熟，需要逐步完善相關政策、臨床操作規(guī)范以及倫理學要求，以全方位快速提升畸形胎兒綜合診療技術，挽救畸形胎兒性命，提高人口質量。