曹新益， 駱文志， 王雅娟， 劉升明

作者單位：510000 廣州，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

1 病例介紹

患者，男，59歲，因“反復(fù)發(fā)熱伴皮膚結(jié)節(jié)1個(gè)月余”于2022年3月23日收治入院?；颊?個(gè)月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，每日均有發(fā)熱，體溫38～39 ℃，呈稽留熱，服用退熱藥可退熱，伴有干咳、皮膚多個(gè)無(wú)痛性結(jié)節(jié)。無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)咯血、呼吸困難、胸痛、盜汗等，否認(rèn)頭暈、頭痛等，無(wú)腹痛、腹瀉等。既往有高尿酸血癥病史。否認(rèn)肺結(jié)核病史及冶游史，否認(rèn)吸煙史及酗酒史，無(wú)粉塵、石棉等接觸史。入院查體：體溫38.9 ℃，心率101次/min，呼吸18次/min，血壓130/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差，右下肺叩診濁音，雙肺底聽(tīng)診呼吸音稍低。背部、雙側(cè)上臂、雙側(cè)股上部皮下見(jiàn)多個(gè)結(jié)節(jié)，直徑1.5～2.5 cm，部分凸起于皮膚，質(zhì)硬無(wú)壓痛。左小腿見(jiàn)一處皮膚潰瘍，直徑約3 cm，伴紅腫，已結(jié)痂。右下肢第一、二足趾稍發(fā)紅，伴感覺(jué)缺失。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。鼻腔、咽腭及口腔未見(jiàn)異常。自患病以來(lái)，飲食減差，體重減輕7.5 kg。入院檢查：血漿EB(Epstein-Barr)病毒DNA 1.16×104拷貝/ml?？购丝贵w陽(yáng)性，胞漿纖維滴度為1∶320。白細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.79×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比73.20%，超敏C反應(yīng)蛋白19.23 mg/L，降鈣素原0.01 ng/ml，真菌D-葡聚糖≤37.5 pg/ml，均在正常值范圍內(nèi)。糖化血紅蛋白7%。血清呼吸道病原學(xué)檢查(嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、Q熱立克次體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒123)、外斐試驗(yàn)、肥達(dá)試驗(yàn)、血清單純皰疹病毒1+2型-IgM、血清弓形體IgM抗體、血清風(fēng)疹病毒IgM抗體、血清巨細(xì)胞病毒IgM抗體、血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)等均為陰性。血清腫瘤指標(biāo)(神經(jīng)元特異性烯醇化酶、CA199、AFP、CEA、SCC)均在正常值范圍內(nèi)。胸部CT平掃+增強(qiáng)+三維重建提示雙肺上葉及右肺下葉多發(fā)病灶，見(jiàn)圖1。根據(jù)檢查結(jié)果初步考慮：(1)發(fā)熱伴肺部陰影查因；(2)2型糖尿病。初步考慮感染性疾病可能性大，給予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，3次/d”抗感染治療，積極控制血糖和營(yíng)養(yǎng)支持，4 d后仍反復(fù)發(fā)熱，皮下結(jié)節(jié)增大。治療無(wú)效，需進(jìn)一步明確診斷。經(jīng)患者簽字同意后行支氣管鏡檢查，鏡下見(jiàn)氣管支氣管通暢，無(wú)狹窄和新生物，于右肺下葉支氣管獲取標(biāo)本送檢支氣管肺泡灌洗液二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)和結(jié)核菌GeneXpert MTB/RIF試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性，右肺下葉病灶處活檢病理示支氣管黏膜炎癥。同時(shí)考慮患者有新發(fā)糖尿病及皮膚破損，不排除耐藥球菌感染，改用“利奈唑胺注射液300 ml，2次/d”，治療3 d后，患者仍反復(fù)高熱，遂在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，有限的活檢標(biāo)本提示淋巴組織惡性腫瘤浸潤(rùn)[瘤細(xì)胞CD3(+)、CD56(+)、EBER(+)]，首先考慮結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)。完善骨髓涂片和活檢示：造血組織增生明顯活躍，粒細(xì)胞、紅細(xì)胞兩系增生活躍，巨核細(xì)胞未見(jiàn)減少，淋巴細(xì)胞散在，未見(jiàn)腫瘤性增生。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)示：全身淺表及深部淋巴結(jié)腫大，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊影，全身皮下多發(fā)結(jié)節(jié)，上述部位糖代謝增高，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)范圍為2.4～14.6，符合惡性病變糖代謝特征，考慮淋巴瘤伴結(jié)外浸潤(rùn)改變，見(jiàn)圖2。請(qǐng)血液科會(huì)診討論后認(rèn)為經(jīng)皮肺穿刺活檢標(biāo)本量較少，診斷可能存在誤差及難以分型，經(jīng)患者同意，在外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術(shù)活檢，切除組織肉眼觀：一大小為13 cm×4 cm×3 cm的肺組織，緊貼被膜查見(jiàn)一灰白色結(jié)節(jié)(4 cm×2 cm×1.5 cm)，見(jiàn)圖3?。病理結(jié)果示：右上肺組織中見(jiàn)多灶壞死，壞死旁見(jiàn)異型細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞成片、彌漫分布，胞漿中等、淡染，胞核增大、扭曲，可見(jiàn)明顯核仁，核分裂象易見(jiàn)，見(jiàn)圖3?。并未發(fā)現(xiàn)肺癌改變及真菌菌絲和真菌孢子。免疫組化提示CD3(+)，CD56(+)，CD30(+)，CD2(灶+)，Ki67約80%(+)。原位雜交：EBER(+)。見(jiàn)圖3?～?。最終明確為肺部結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型。之后轉(zhuǎn)血液科治療，2022年4月26日予P-Gemox方案化療：地西他濱1.6 g靜脈滴注d1，奧沙利鉑150 mg靜脈滴注d1，培門(mén)冬酶3 750 IU肌內(nèi)注射d2。治療2周后復(fù)查高分辨胸部CT+三維重建提示病灶未見(jiàn)縮小，化療效果欠佳，同時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能受損等不良作用。2022年5月22日遂改為CHOEP方案化療：環(huán)磷酰胺1 200 mg靜脈滴注d1，法碼新80 mg靜脈滴注d1，長(zhǎng)春新堿2 mg靜脈注射d1，地塞米松10 mg d1-d5，依托泊苷100 mg靜脈滴注d1-d3?；熀笊鲜霭Y狀加重，患者及其家屬拒絕進(jìn)一步治療，簽字自動(dòng)出院。出院后電話隨訪2個(gè)月，患者仍反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱。

2022年3月30日胸部CT平掃+增強(qiáng)+三維重建：右肺上葉后段、左肺上葉尖后段及右肺下葉背段見(jiàn)多發(fā)團(tuán)塊狀密度增高影，邊界模糊(紅色箭頭所示)，較大者位于右肺下葉，大小約5.6 cm×2.8 cm圖1 患者胸部CT檢查所見(jiàn)

2022年4月8日PET-CT：右側(cè)咽后、雙側(cè)腋窩、縱隔、盆腔、雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，雙肺多發(fā)不規(guī)則高密度結(jié)節(jié)、腫塊影(紅色箭頭所示)，皮下多發(fā)結(jié)節(jié)，脾臟糖代謝增高；符合淋巴瘤伴結(jié)外浸潤(rùn)改變圖2 患者PET-CT檢查所見(jiàn)

2022年4月20日外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術(shù)活檢：?活檢肺大體圖像見(jiàn)肺組織一塊(13 cm×4 cm×3 cm)，緊貼被膜查見(jiàn)一灰白色結(jié)節(jié)(4 cm×2 cm×1.5 cm)；?活檢肺組織病理檢查像(HE×100)鏡下肺組織中見(jiàn)多灶壞死，壞死旁見(jiàn)異型細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞成片、彌漫分布，胞漿中等、淡染，胞核增大、扭曲，可見(jiàn)明顯核仁，核分裂象易見(jiàn)；?～?活檢肺病理檢查像免疫組織化學(xué)×100 CD3(+)；×100 CD30(+)；×100 EBER(+)圖3 患者大體標(biāo)本及病理檢查所見(jiàn)

2 討論

2.1結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL-NT)是一種起源于活化NK細(xì)胞或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞腫瘤。通常表現(xiàn)為結(jié)外受累，這種類(lèi)型的腫瘤主要位于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻旁竇和上顎[1]，累及肺實(shí)質(zhì)的NK/T細(xì)胞淋巴瘤較罕見(jiàn)[2]。本病在全球各地均有報(bào)道，以東亞地區(qū)的發(fā)病率最高[3]。肺ENKTL-NT可以發(fā)生在任何年齡，常見(jiàn)于45～55歲患者，男性比女性更常見(jiàn)[4]，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道稱(chēng)此類(lèi)患者的EB病毒感染率接近100%[5-6]。本例為59歲的亞洲男性患者，血清EB病毒DNA及組織病理EBER均明顯升高，與文獻(xiàn)報(bào)道[7]結(jié)果相符。

2.2肺ENKTL-NT的診斷與分類(lèi)較困難[8]。既往文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，肺ENKTL-NT多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難，個(gè)別患者伴有單側(cè)或雙側(cè)肺實(shí)變和胸腔積液。胸部影像則表現(xiàn)為實(shí)變、單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)、肺泡浸潤(rùn)、肺不張、毛玻璃樣混濁、縱隔淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[9-11]。肺ENKTL-NT的臨床表現(xiàn)和胸部影像并無(wú)特異性，這給臨床診斷造成極大的挑戰(zhàn)。組織病理學(xué)和免疫表型是診斷肺ENKTL-NT的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。

2.3本例患者以發(fā)熱伴肺部陰影起病，這在臨床上很常見(jiàn)，可由感染性和非感染性疾病中多種病因引起[12]。因此，對(duì)于發(fā)熱伴肺部陰影的患者首先應(yīng)鑒別其病因。(1)感染性疾?。夯颊叻磸?fù)發(fā)熱1個(gè)月余，干咳為主，胸部CT提示多發(fā)滲出性病灶是支持感染性疾病，但多次痰液、血液、肺泡灌洗液培養(yǎng)未見(jiàn)致病微生物，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間抗感染治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，可以排除常見(jiàn)社區(qū)獲得性肺炎。而真菌D試驗(yàn)陰性，不支持真菌感染。此患者有反復(fù)高熱、消瘦等表現(xiàn)，但無(wú)咯血、盜汗。結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核抗體為陰性，抗酸染色、結(jié)核DNA檢測(cè)為陰性，影像學(xué)未見(jiàn)典型的結(jié)核征象，肺結(jié)核的可能性小。(2)非感染性非腫瘤性疾?。罕热缛庋磕[性多血管炎、機(jī)化性肺炎等，但此患者無(wú)耳、鼻、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)等部位累及的表現(xiàn)，血清中性粒細(xì)胞胞漿抗體為陰性，影像學(xué)未見(jiàn)游走性等特點(diǎn)，予以肺穿刺活檢明確診斷。(3)腫瘤性疾?。夯颊邽槔夏昴行?，近期體重明顯下降，反復(fù)發(fā)熱，影像學(xué)有肺部多發(fā)病灶，血清EB病毒載量升高，雖腫瘤指標(biāo)不高，但當(dāng)出現(xiàn)疾病診斷不清時(shí)，不排除肺炎型肺癌及淋巴瘤的可能，應(yīng)盡快做出病理診斷。

2.4病理標(biāo)本常通過(guò)經(jīng)支氣管鏡肺活檢、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺和外科手術(shù)獲得，其中穿刺活檢標(biāo)本具有壞死灶多、細(xì)胞成分較雜等特點(diǎn)。肺ENKTL-NT較罕見(jiàn)，且病變部位常存在大量壞死灶的特點(diǎn)，當(dāng)活檢組織少，細(xì)胞的背景中僅散在一些T細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)志物陽(yáng)性的細(xì)胞時(shí)，診斷應(yīng)謹(jǐn)慎，需與淋巴瘤樣肉芽腫病、其他肺原發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤等相鑒別。本例患者首先選擇創(chuàng)傷性較小的支氣管鏡活檢獲取右肺下葉病灶處標(biāo)本，但存在假陰性可能。遂在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，穿刺組織標(biāo)本量較少且存在大量壞死灶，僅提示CD3(+)、EBER(+)。而EB病毒陽(yáng)性的大B細(xì)胞淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病也是一種與EB病毒相關(guān)的疾病，其特征是明顯炎癥背景混雜EB病毒陽(yáng)性的B細(xì)胞，難以與兩者相鑒別且診斷無(wú)法分型。因此，經(jīng)患者同意后，在外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術(shù)獲得足夠的活檢組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫細(xì)胞化學(xué)和分子分析，才得以確診。

2.5肺ENKTL-NT復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差，中位生存時(shí)間僅為3.5個(gè)月[9]，尚未有標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，目前治療方法主要包括化療、放化療聯(lián)合、造血干細(xì)胞移植等。本例患者先后經(jīng)過(guò)2種化療方案治療，但效果欠佳，腫瘤未能得到很好地控制。

綜上所述，肺部ENKTL-NT是一種罕見(jiàn)的非特異性疾病。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、肺部腫塊和抗感染無(wú)效時(shí)，為防止漏診、誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)完善相關(guān)檢查鑒別診斷，及時(shí)進(jìn)行病理診斷，盡早治療。