趙 巖，惠 慧，孫仕澤，鄭曉群

阿司匹林和替格瑞洛的雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)被認為是預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后支架血栓形成的關(guān)鍵因素[1]。為了防止接受藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)治療的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人的長期復(fù)發(fā)事件和支架血栓形成，通常建議使用阿司匹林和替格瑞洛治療至少1年[2]。近年來，由于雙抗治療引起的出血風(fēng)險增加[3]，越來越多的臨床研究探討了PCI術(shù)后雙重抗血小板治療后停用阿司匹林，給予替格瑞洛單藥治療的有效性和安全性[4-6]，減少病人出血風(fēng)險事件。本研究探討冠心病病人PCI術(shù)后給予DAPT治療3個月后，改用替格瑞洛單抗治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月—2019年12月于我院住院行PCI術(shù)的冠心病病人126例。納入標(biāo)準：①年齡≥18歲；②因冠心病行PCI術(shù)；③PCI術(shù)后至少雙抗3個月；④CRUSADE評分>40分，支架內(nèi)血栓評分<6分；⑤血小板二磷酸腺苷受體亞基2(P2Y12)受體拮抗劑使用替格瑞洛；⑥1年內(nèi)隨訪完整。排除標(biāo)準：①合并腫瘤疾病；②合并血液系統(tǒng)疾病；③合并結(jié)締組織疾病；④合并嚴重肝腎功能不全；⑤合并免疫系統(tǒng)疾??；⑥合并嚴重感染性疾病；⑦妊娠女性。病人或家屬簽署知情同意書。本研究已獲得本院倫理委員會批準。

1.2 分組及治療方法 所有病人PCI術(shù)后行替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，J20171077)及阿司匹林(德國拜爾醫(yī)藥保健有限公司，J20171021)雙抗治療。替格瑞洛，每次90 mg，每日2次；阿司匹林，每次100 mg，每日1次。雙抗治療3個月后若出現(xiàn)出血傾向、阿司匹林相關(guān)并發(fā)癥則轉(zhuǎn)為替格瑞洛單藥治療，服用劑量、次數(shù)維持不變，其他病人仍維持雙抗，持續(xù)9個月。其中，全程使用雙抗的病人為雙抗組，在PCI術(shù)后3個月轉(zhuǎn)為單抗的病人為單抗組。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄病人一般資料，PCI術(shù)后12個月時測定纖維蛋白原(FIB)與凝血酶原時間(PT)，記錄從PCI到術(shù)后12個月期間的心血管事件，包括再發(fā)心肌梗死、心絞痛、心功能衰竭、靶血管重建、支架內(nèi)血栓和死亡等，根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血分類標(biāo)準，記錄PCI到術(shù)后12個月期間3型或5型出血的情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 本次共納入因冠心病接受PCI治療的病人126例，其中，單抗組41例，雙抗組85例。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、凝血指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)、血脂及合并癥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組FIB、PT比較 兩組FIB、PT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組FIB、PT比較(±s)

2.3 兩組心血管事件發(fā)生率比較 兩組心血管事件發(fā)生率分別為12.20%和7.06%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組心血管事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.4 兩組出血事件比較 兩組分別進行BARC 3型或BARC 5型出血統(tǒng)計，單抗組2例，占4.88%，雙抗組7例，占8.24%，單抗組明顯低于雙抗組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

替格瑞洛是血小板聚集抑制劑，在血小板抑制和病人預(yù)后研究(PLATO研究)及其多個亞組研究已證實并支持其臨床療效和安全性[7]。PLATO研究顯示，替格瑞洛的療效顯著優(yōu)于氯吡格雷[8]，因此，已被許多指南列入一線推薦，并且2018歐洲心臟學(xué)會(ESC)指南顯示，在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病人當(dāng)中使用一種更有效的P2Y12抑制劑治療時，應(yīng)使用替格瑞洛代替氯吡格雷[9]。

隨著ACS發(fā)病率逐年增加，抗血小板治療仍然是ACS最重要的治療手段之一。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶(CPTP)口服抗血小板藥物，可以直接作用而無需被肝臟代謝激活，并且可逆地與P2Y12受體結(jié)合[10]。 PLATO研究結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月未增加出血風(fēng)險，同時可將ACS病人發(fā)生心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等終點事件的風(fēng)險進一步降低，同時顯著減少約21%病人的心血管死亡風(fēng)險[11]。國內(nèi)外相關(guān)指南建議將替格瑞洛用于ACS病人的抗血小板治療[12-13]，并指出氯吡格雷只能用于不能接受替格瑞洛治療的病人，這也足以表明接受替格瑞洛治療可以進一步降低病人的死亡率。

本研究發(fā)現(xiàn)，相對于DAPT治療12個月，冠心病PCI術(shù)后病人雙抗3個月后，采用替格瑞洛單抗治療，在降低出血風(fēng)險及心臟不良事件發(fā)生方面無明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，長期使用DAPT會導(dǎo)致大出血風(fēng)險增加[14]。Kim等[15]對3 056例使用藥物洗脫支架治療的ACS病人進行了一項隨機多中心試驗，病人被隨機分配接受3個月DAPT，之后給予基于替格瑞洛的9個月單藥治療或給予替格瑞洛為主DAPT治療12個月，結(jié)果在隨機分配的3 056例病人中接受3個月DAPT的病人發(fā)生大出血的比例為1.7%，接受12個月DAPT病人大出血發(fā)生率為3.0%，證實替格瑞洛單藥治療可降低病人的出血事件，而不良心臟和腦血管事件發(fā)生率則無明顯差異。曹明英等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后合并高出血風(fēng)險的病人，單用替格瑞洛進行抗血小板治療可減少大出血事件，同時心血管事件及死亡發(fā)生率更小，可在臨床上根據(jù)病人的個人情況進行調(diào)整抗板藥物的使用。王廣東等[17]在一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后病人采用替格瑞洛單藥治療其出血率(1%)低于采用雙抗治療(7%)，同時不增加心血管不良事件的風(fēng)險，這可使高出血風(fēng)險及高齡病人受益。

2020年美國心臟病學(xué)會公布關(guān)于PCI術(shù)后病人替格瑞洛單藥治療的可行性，指出術(shù)后長期雙抗病人出血風(fēng)險顯著增加，在DAPT 1個月后，采用替格瑞洛單藥治療，不會增加心血管不良事件及心肌缺血的可能性，進一步降低出血風(fēng)險，因此，替格瑞洛單藥治療有一定理論依據(jù)[18]。國外目前有較多的GLOBAL LEADERS試驗，有研究發(fā)現(xiàn)，1個月DAPT后長期替格瑞洛單藥治療可在多支血管病變的PCI病人中很好地平衡缺血和出血風(fēng)險[19]。Mehran等[20]在一項雙盲、隨機對照的試驗中，7 119例PCI術(shù)后病人在雙抗3個月后進行了隨機分組，接受替格瑞洛治療的病人主要危險事件發(fā)生率為4.0%，而接受雙抗治療的病人主要危險事件發(fā)生率為3.8%，未見明顯差異；兩組出血風(fēng)險在BARC 3型或5型出血風(fēng)險中差異較大(接受替格瑞洛治療的病人為1.0%，接受雙抗治療的病人為2.0%)；而兩組因非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中而導(dǎo)致的患病率均為3.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Vranckx等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在一項涉及18個國家、15 968例病人的前瞻性隨機對照試驗中，試驗組7 980例病人在PCI術(shù)后雙抗1個月，隨后采用替格瑞洛單藥治療23個月，對照組7 988例病人接受持續(xù)雙抗治療24個月，發(fā)現(xiàn)試驗組3.81%的病人發(fā)生新發(fā)心肌梗死，而對照組4.37%的病人發(fā)生新發(fā)心肌梗死，試驗組出血風(fēng)險為2.04%，低于對照組的2.12%，因此，也進一步證實短期雙抗治療后，采用替格瑞洛單藥治療的可行性。

綜上所述，冠心病PCI術(shù)后病人短期雙抗治療后，采用替格瑞洛單抗治療不會增加心血管不良事件及出血風(fēng)險，但仍需要進一步進行大樣本、隨機對照試驗進行佐證，同時臨床上應(yīng)根據(jù)不同個體，選擇合適的抗血小板治療方案。