孔俊虹，張 琪，陳 弦，張 濤

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是由急性心肌缺血引發(fā)的心肌損傷或者壞死的一組嚴重臨床綜合征。主要特征是動脈粥樣硬化斑塊破裂，誘發(fā)血管痙攣、收縮，伴高發(fā)生率的再發(fā)性缺血性事件。結合發(fā)病過程中心電圖的表現(xiàn)，ACS可分為兩大類，包括ST段抬高型急性冠脈綜合征(STE-ACS)及非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)。就是否存在心肌損傷而言，NSTE-ACS分為不穩(wěn)定型心絞痛(UA)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)[1]。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019概要》，中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升趨勢，自2005年起，急性心肌梗死(AMI)死亡率大幅升高，相較城市，農(nóng)村地區(qū)顯著偏高[2]。對于急性心肌梗死病人采取早期再灌注治療能夠提高病人的生存率，極大地改善急性心肌梗死病人的預后，然而經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后動脈粥樣硬化仍然處于發(fā)展狀態(tài)，因此，必須進行積極藥物治療。中醫(yī)學善于從個體出發(fā)，通過辨證論治，扶正祛邪、調(diào)和氣血、調(diào)整陰陽來治療疾病，重視整體調(diào)理，癥狀改善，提高生活質量。氣虛血瘀型為PCI術后較常見證型[3]，中藥大多以組方配伍為主，成分復雜，起效以多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點為主，可以彌補PCI術后基礎西藥治療的不足，改善病人臨床伴隨癥狀。孟河醫(yī)派作為我國著名地域性醫(yī)學流派之一，享譽海內(nèi)外，脈通飲為孟河醫(yī)派傳人張琪教授的經(jīng)驗方，具有益氣活血、理氣通脈的功效。在西藥基礎性治療的同時，內(nèi)服中藥能否更有效地緩解癥狀、減輕炎癥反應以及改善預后，還需要通過更為深入的探討及研究來明確。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 ACS主要包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和NSTE-ACS，STEMI診斷標準：參照2012年歐洲心臟病學會/美國心臟病學會/美國心臟病協(xié)會/世界心臟聯(lián)盟(ESC/ACCF/AHA/WHF)發(fā)布的心肌梗死全球統(tǒng)一定義的專家共識(第3版)[4]；NSTE-ACS診斷標準：參照我國2016版《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南》[5]。

1.1.2 中醫(yī)辨證及中醫(yī)癥狀量化標準 在中醫(yī)辨證標準方面，診斷主要參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》(由中華中醫(yī)藥學會制定)“胸痹心痛”內(nèi)容與《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[6]中關于“胸痹”內(nèi)容。在評估中醫(yī)證候療效方面，以《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[6]為借鑒，根據(jù)臨床癥狀輕重程度，劃分出無癥狀(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)4個等級。在主證方面：表現(xiàn)為心胸刺痛，胸部悶滯；在次證方面：表現(xiàn)為乏力、短氣、自汗、心悸；在舌象方面：表現(xiàn)為舌質黯紅或有瘀點瘀斑，舌苔薄白；在脈象方面：表現(xiàn)為脈虛無力。氣虛血瘀證的判定標準為：符合上述主證及任意2項次證，同時滿足以上舌象、脈象表現(xiàn)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①西醫(yī)診斷為ACS病人PCI術后；②中醫(yī)診斷為胸痹，證候屬氣虛血瘀；③根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[7]要求，成功實施PCI手術；④年齡30～80歲；⑤可充分遵循與執(zhí)行門診復診隨訪要求，進行相關指標的定期復查，且具備良好依從性，自愿參與研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①凝血功能不全；②重度心臟瓣膜病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、重度心肌病、重度惡性心律失常、心包積液；③重度肝腎功能障礙；④伴發(fā)右向左分流的心臟病、3級高血壓、嚴重的肺動脈高壓；⑤哺乳期或妊娠期女性；⑥介入療法成功完成，但存在術后行持續(xù)機械輔助性治療；⑦惡性腫瘤病人。

1.2.3 終止標準 根據(jù)知情同意書規(guī)定，病人治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應，不再接受治療用藥且不再接受隨訪者，中途退出研究；雖沒有明確提出退出研究，然而暫停藥物干預與不再配合檢查而失訪。上述情況皆采取終止試驗處理。

1.3 方法

1.3.1 研究對象

1.3.1.1 病例來源及分組 本研究病例來源于2019年1月—2019年6月在常州市中醫(yī)醫(yī)院住院治療且符合納入條件的ACS經(jīng)PCI治療術后病人，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準實施，批件號：2018-LL-08(L)。

1.3.1.2 樣本量估算 參考相關研究，預判治療組顯效率為40%，對照組顯效率為10%，?、耦愬e誤的概率α=0.05，?、蝾愬e誤的概率β=0.10，通過公式[8]計算臨床樣本量，結果需要40例樣本，鑒于各組可能有10%的失訪率，各組應納入樣本量45例，共收集病人87例。

1.3.2 方法

1.3.2.1 藥物組成 脈通飲成分組成：炙黃芪20 g，黨參15 g，川芎15 g，姜黃10 g，丹參30 g。西醫(yī)標準化基礎藥物：①雙聯(lián)抗血小板療法。拜阿司匹林100 mg，每日1次(長期維持)，P2Y12抑制劑替格瑞洛90 mg，每日2次(至少服用12個月)。②抗凝。依諾肝素(克賽)5 000 U，每12 h 1次，皮下注射(術后3～5 d)。③穩(wěn)定斑塊。瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，無禁忌證者長期服用。④β受體阻滯劑。從低劑量開始應用酒石酸美托洛爾6.25 mg，每日1次，根據(jù)病情逐漸加量，若病人耐受良好，無明顯不良反應，2～3 d后換用相應劑量的長效緩釋片琥珀酸美托洛爾，無禁忌證者長期服用。⑤血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。培哚普利叔丁胺片(雅施達)2 mg ，每日1次，不存在禁忌證病人可長期應用。

1.3.2.2 治療方案 治療組：①所有藥材均來源于常州市中醫(yī)醫(yī)院藥學部，由制劑室提供，每日1劑，每次劑量200 mL，每日2次，上午、下午各1次，療程8周。②根據(jù)中華醫(yī)學會ACS介入治療后干預指南[9]采取西醫(yī)標準化基礎藥物治療，結合健康教育、常規(guī)運動康復。對照組：根據(jù)中華醫(yī)學會ACS介入治療后干預指南[9]采取西醫(yī)標準化基礎藥物，結合健康教育、常規(guī)運動康復。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般情況 ①基本資料：包括年齡、性別、體重、血壓等；②影響藥物治療效果因素：既往史、吸煙史情況；③治療情況：疾病類型、血管病變情況。

1.4.2 觀察指標 主要療效指標：①炎性因子。于治療前后檢測白細胞介素-6(IL-6)的變化，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測方法。②中醫(yī)證候積分。記錄病人治療前后中醫(yī)證候單項癥狀積分(包括胸痛、胸悶、氣短、疲倦乏力、心悸、自汗及口唇、面色或爪甲紫暗)。次要指標：包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)。安全性指標： ①治療前后檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能，必要時隨時復查；②詳細記錄用藥期間出現(xiàn)的各種不良反應。

1.5 療效判定標準 以《中藥新藥臨床研究指導原則》中“胸痹(冠心病心絞痛)”內(nèi)容為借鑒[6]。若臨床證候積分減少≥70%，即為顯效；若臨床證候積分減少≥30%但未及70%，即為有效；若臨床證候積分減少<30%，即為無效。

2 結 果

2.1 病例完成情況 在藥物觀察期間，治療組共收集47例病人，其中，3例未按照規(guī)定服用藥物，予以剔除，完成44例；對照組共收集48例病人，其中，失訪2例，未遵守要求服用藥物2例，服用對療效評估存在干擾性的藥物1例，共完成43例。

2.2 兩組臨床資料比較 兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.4 兩組治療前后中醫(yī)證候單項癥狀積分比較 治療前，兩組胸痛、胸悶、心悸、自汗、不寐積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組氣短、疲倦乏力積分小于對照組(P<0.05)，口唇、面色或爪甲紫暗積分大于對照組(P<0.05)。治療后，兩組胸痛、胸悶、口唇及面色或爪甲紫暗、不寐積分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組氣短、疲倦乏力、心悸、自汗積分小于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候單項癥狀積分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后中醫(yī)單項癥狀積分差值比較 治療前后兩組胸痛、胸悶、氣短、自汗、不寐積分差值比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組治療前后疲倦乏力、心悸、口唇、面色或爪甲紫暗積分差值大于對照組(P<0.05)，說明治療組的中醫(yī)證候改善情況優(yōu)于對照組。詳見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分差值比較(±s) 單位：分

2.6 兩組治療前后IL-6水平、運動耐量比較 治療前，兩組IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前，兩組運動耐量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組運動耐量高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后IL-6水平、運動耐量比較(±s)

2.7 兩組治療前后血脂指標比較 治療前兩組血脂指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組TC、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組TG和LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血脂指標水平比較(±s) 單位：mmol/L

2.8 安全性指標及不良事件觀察 兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應。

3 討 論

根據(jù)ACS的臨床癥狀，將其歸屬于“真心痛”“卒心痛”的范疇。本病的病因主要有外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志不調(diào)、勞逸失度等，屬于本虛標實證。“臟腑氣血虧虛”為疾病根本，“外邪入侵臟腑”為標，標實包括氣滯、寒凝、血瘀與痰濁等。鄧鐵濤教授早在20世紀70年代開始已經(jīng)較為系統(tǒng)地闡述了冠心病的病因病機，認為其最基本的病機特點是“本虛標實”。本虛為氣虛，標實為痰濁、瘀血、氣滯等病理產(chǎn)物閉阻心脈，氣虛血瘀是冠心病發(fā)病的重要病機，氣為血之帥，正氣不足，無力推動血行，血液運行緩慢而留瘀體內(nèi)。趙志強等[9]通過近幾十年來的文獻回顧、中醫(yī)專家調(diào)查、臨床研究，提出在ACS的發(fā)生發(fā)展過程中氣虛血瘀是其主要矛盾因素和病機，不同ACS類型所表現(xiàn)出的中醫(yī)證候并不完全相同。根據(jù)孟河醫(yī)派名家經(jīng)驗，PCI術屬于“祛邪”法，通過球囊擴張，減少管腔狹窄，直接提高血管血流量，改善心肌供血。脈通飲組方嚴謹，藥簡力強，全方以益氣活血為要旨，針對ACS行PCI術后氣虛血瘀證病人，也可隨證加減。此藥組方為炙黃芪20 g，黨參15 g，丹參30 g，姜黃10 g，川芎15 g。

脈通飲功效為益氣活血、行氣通瘀。方劑所含黃芪、黨參，皆屬于君藥，葉天士有“最虛之處，便是容邪之處”的言論，氣統(tǒng)領血，是血化生動力的來源，氣盛則化血功能強，氣虛則化血功能弱，在血液循環(huán)運行方面，心氣發(fā)揮著主要的推動作用，同時協(xié)同肝氣疏泄、肺氣輸布，即“氣行則血行”。丹參性稍寒，味苦，歸心、肝經(jīng)，《本草便讀》曾云“雖有參名，但補血之力不足，活血之力有余，為調(diào)理血分之首藥”，丹參活血化瘀而不傷血，藥量可達30 g，與益氣藥物(包括黃芪、黨參等)結合應用，使得脈道通利、血流得助，為臣藥；佐藥為姜黃，為姜黃(屬姜科植物)的干燥根莖，被《唐本草》視作中品，對其有以下描述，味苦，辛，性溫，入肝、脾經(jīng)，有通經(jīng)止痛、破血行氣的作用，對胸脅刺痛、跌仆腫痛、閉經(jīng)、風濕肩臂痛等均具有主要治療功效[10]。川芎為使藥，味辛，性溫，入肝、膽、心包經(jīng)，具有“引經(jīng)報使”的作用[11]，為血中氣藥，辛溫香竄，具有活血行氣、祛風止痛的作用，以上各藥結合應用，以補為主，通補結合，可實現(xiàn)氣血調(diào)和、脈絡暢通目的。

在動脈粥樣硬化(AS)與ACS的各時期，炎癥皆發(fā)揮著關鍵影響，AS屬于一類慢性炎癥過程，受到長期相關危險因素(包括炎癥、血脂異常等)的刺激，易傷及血管內(nèi)皮細胞，刺激其生成包括IL-6、白細胞介素-1(IL-1)與C-反應蛋白(CRP)等在內(nèi)的諸多炎性因子，在這些因素的作用下，平滑肌細胞遷移并增殖逐漸形成動脈斑塊[12]。黃芪的主效成分為黃芪多糖、黃芪甲苷與黃芪黃酮類等，在心血管方面發(fā)揮著顯著的藥理效能。張東偉等[13]觀察黃芪甲苷對于高脂大鼠心肌缺血再灌注損傷后心肌線粒體自噬，結果發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6水平，抑制張力蛋白同源基因誘導激酶1(PINK1)-帕金森蛋白(Parkin)通路介導的線粒體自噬，和人參皂苷合用效果更好。陳芳等[14]通過研究丹參酮ⅡA磺酸鈉對低密度脂蛋白(LDL)誘導的豬主動脈瓣膜間質細胞鈣化模型，結果發(fā)現(xiàn)，可以減輕瓣膜間質細胞炎性因子表達。姜黃有效的化學成分是姜黃素，可影響離子轉運和維持鈣平衡，穩(wěn)定溶酶體膜，保護線粒體功能，抗心肌纖維化，抑制心室重構，促進血管新生，影響血管平滑肌細胞(VSMC)遷移及增殖，抗動脈粥樣硬化，改善微循環(huán)，抗氧化應激[15]，有強大的抗炎效能。川芎所含藥理成分以川芎嗪、阿魏酸、香蘭素等為主[16]，其中，川芎嗪能夠作用于α受體，通常經(jīng)由阻斷脂多糖信號傳導方式，對脂多糖所致心肌細胞凋亡行為施以有效拮抗[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2個月的脈通飲干預，病人臨床癥狀有所改善，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。治療前兩組中醫(yī)單項癥狀積分方面各證候比較，胸痛、胸悶、心悸、自汗、不寐差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組氣短、疲倦乏力積分小于對照組(P<0.05)，口唇、面色或爪甲紫暗積分大于對照組(P<0.05)。治療后兩組不寐、胸痛、胸悶、口唇、面色或爪甲紫暗積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組治療前后疲倦乏力、心悸、口唇、面色或爪甲紫暗積分差值大于對照組(P<0.05)，說明治療組中醫(yī)證候改善優(yōu)于對照組。在西醫(yī)基礎治療上聯(lián)合脈通飲，大部分病人臨床癥狀得到了改善，能明顯改善病人疲倦乏力、心悸、口唇、面色或爪甲紫暗等癥狀，且中藥耐受性較好、依從性較高，未見明顯不良反應。治療前，兩組IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組IL-6水平低于對照組(P<0.05)。治療前，兩組運動耐量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組運動耐量高于對照組(P<0.05)。治療前，兩組血脂指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TC、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組TG和LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。安全性評價方面臨床未見嚴重不良反應。

綜上所述，脈通飲聯(lián)合西醫(yī)標準化治療對于ACS接受PCI治療術后氣虛血瘀證病人安全有效，能夠降低炎性因子IL-6水平，提高病人運動耐量，可使心悸、疲倦乏力等癥狀改善。