陳昺伃，劉軻，王彥華，鄧偉

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

苦寒類中藥是臨床使用頻率極高的一大類藥物，被廣泛用于治療內(nèi)、外、婦、兒多種疾病。因此，“苦寒?dāng)∥浮边@一不良反應(yīng)也較常見，給患者造成新的醫(yī)源性傷害。“苦寒?dāng)∥浮笔侵敢蚓梅^服誤服苦寒中藥，引起食欲降低、腹脹、腹瀉、便秘等消化道癥狀的一種現(xiàn)象。這是幾千年來中醫(yī)藥臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，是對苦寒類中藥使用中共有不良反應(yīng)的概括性認(rèn)識。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，代表性苦寒中藥黃連在連續(xù)用藥超過4 周后，就會對胃腸動(dòng)力產(chǎn)生不良反應(yīng)。同時(shí)，長期使用黃連還會影響胃腸激素穩(wěn)態(tài)，加重胃腸組織損傷[1]。因?yàn)榭嗪兴幰住皵∥浮?，臨床就少用甚至不用這類藥物了嗎？答案顯然是否定的。所以，如何全面、科學(xué)闡明“苦寒?dāng)∥浮卑l(fā)生的機(jī)制，如何正確處理苦寒藥“治病”與“致病”間的平衡，進(jìn)而提出臨床合理應(yīng)用苦寒類中藥的對策，是一項(xiàng)既有理論意義，又有實(shí)用價(jià)值的課題。

1 苦寒?dāng)∥傅闹嗅t(yī)內(nèi)涵

“胃氣”一詞最早見于《素問·平人氣象論》，曰：“平人之常氣稟于胃，胃者平人之常氣也，人無胃氣曰逆，逆者死?！薄秱s病論》《脾胃論》《景岳全書》及《溫病條辨》等多部著作凝練總結(jié)而形成胃氣理論，至今仍廣泛運(yùn)用于中醫(yī)臨床診斷、遣方用藥及判斷預(yù)后轉(zhuǎn)歸等[2-3]。脾胃受納運(yùn)化腐熟水谷精微依賴于胃氣的溫煦，若苦寒之品損傷胃氣，化燥傷津，致氣機(jī)升降失調(diào)，運(yùn)化失職就會出現(xiàn)苦寒?dāng)∥浮?/p>

1.1 苦寒?dāng)∥钢翱嗪薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》序錄有云：“藥有酸咸甘苦甜五味，又有寒熱溫涼四氣?！边@是有關(guān)中藥功效共性“四氣五味”的最早概括，也是關(guān)于“苦”“寒”的最初記述，是藥物功能屬性的抽象描述，也是感官可查的客觀存在[4]?！端貑枴づK氣法時(shí)論》言：“脾苦濕，急食苦以燥之……肺苦氣上逆，急食苦以泄之……腎欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之。”明確提出了苦味藥的共性功效，即清泄、燥濕、堅(jiān)陰。而“寒”性藥的共性功效是“治熱”，正所謂 “治熱以寒藥”?！翱嗪辈⒎Q始見于《素問·至真要大論》曰：“濕化于天，熱反勝之，治以苦寒，佐以苦酸?！边M(jìn)一步闡明了苦寒藥物是以治療濕熱證為主。南北朝的《本草經(jīng)集注》曰：“其甘苦之味可略，有毒無毒易知，唯冷熱須明……”即相比中藥之“五味”，其“寒熱”屬性在藥物的選擇上更加重要，臨床診療也的確如此。

1.2 苦寒?dāng)∥钢皵∥浮笨嗪幹當(dāng)∥福环矫媸强辔端幍暮膫戈?，另一方面是寒性藥的損傷脾陽?！侗静菝审堋酚校骸包S連，久服之，反從火化……惟初病氣實(shí)熱盛者服之最良”之說，言其傷陰?！毒霸廊珪酚校骸巴猎飫t實(shí)，土濕則滑，此天地間不易之至理，黃連苦寒若此，所以過服芩連者，無不敗脾”之言，論其敗脾。課題組統(tǒng)計(jì)《中藥學(xué)》[5]教材所載常用藥物共475味，其中苦寒藥111味，其使用注意事項(xiàng)標(biāo)有脾胃虛弱/寒者慎用的共45味，約占苦寒藥的41%；標(biāo)有陰虛/津虧者慎用的有6味，約占苦寒藥的5%。這說明雖然苦味之燥耗傷陰液、劫傷胃陰，但苦寒藥更易損傷脾胃陽氣，導(dǎo)致脾胃虛寒/弱，故應(yīng)慎用。其涉及的病位在胃，但不止局限于胃。因胃氣、脾胃都不僅僅是簡單的臟器指代詞，而是以“藏象學(xué)說”為基礎(chǔ)的功能統(tǒng)稱，是中醫(yī)全息理論的典型表現(xiàn)。這種詳于功能、略于解剖的表達(dá)方式，說明苦寒?dāng)∥钢皵∥浮睆?qiáng)調(diào)的是脾胃整體功能的損傷。如過服、誤服苦寒藥，會發(fā)現(xiàn)脾陽虛衰，運(yùn)化失權(quán)，輸精無力，則倦怠無力，食少腹脹，大便稀溏，甚至完谷不化；陽虛失運(yùn)，寒從中生，寒凝氣滯，則脘腹隱痛、冷痛，久則無熱可清，無濕可燥，諸癥甚矣。

2 苦寒?dāng)∥傅默F(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)

苦寒?dāng)∥傅呐R床表現(xiàn)主要集中在消化系統(tǒng)，這是中醫(yī)理論中胃氣(陽)損傷的必然表現(xiàn)。那么，就現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言，苦寒?dāng)∥傅纳飳W(xué)基礎(chǔ)是什么？

2.1 胃腸黏膜屏障破壞胃腸黏膜屏障是機(jī)體防御外來致病物質(zhì)的重要生物屏障。正常情況下，結(jié)構(gòu)和功能完整的胃腸黏膜可以保護(hù)機(jī)體免受有害物質(zhì)的侵襲?？嗪幬镞M(jìn)入體內(nèi)后首先接觸的便是胃腸道，其對胃腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)和功能的破壞直接誘導(dǎo)了苦寒?dāng)∥傅囊幌盗邪Y狀。早在1984年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間(16周)服用大黃成分(番瀉苷A)會破壞腸壁結(jié)構(gòu)、損傷腸黏膜[6]。課題組的前期研究也表明，番瀉苷A不僅可以降低緊密連接蛋白 ZO-1、Caludin-1、E-Cadherin的表達(dá)，損毀結(jié)腸機(jī)械屏障的完整性，還可以減少黏蛋白 MUC-2 的表達(dá)，破壞結(jié)腸黏液屏障，進(jìn)而促進(jìn)病原體對結(jié)腸組織的入侵[7]。除了大黃，常用苦寒中藥(黃連、黃芩、黃柏、梔子、龍膽草等)的過量使用(10 d)也會導(dǎo)致胃黏膜氧自由基體系代謝活躍，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物堆積，造成黏膜屏障功能的損害[8]。除了單成分、單藥物，經(jīng)典方劑如黃連解毒湯在高劑量組小鼠灌胃給藥14 d后，回腸黏膜也出現(xiàn)了損傷脫落，同時(shí)盲腸水腫明顯[9]。因此，胃腸黏膜屏障破壞、組織通透性增加可能是苦寒?dāng)∥府a(chǎn)生的首要病理基礎(chǔ)，而保護(hù)胃腸黏膜屏障的完整性則是防治苦寒?dāng)∥傅牡谝坏辣尽?/p>

2.2 胃腸激素分泌失衡腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，胃腸激素也是多種生理功能的重要調(diào)節(jié)劑，這使得它們成為多種干預(yù)性研究中意義重大的生物學(xué)指標(biāo)[10]。一般來說，胃腸激素大體可以分為饑餓促食激素和飽腹抑食激素，兩類激素群共同作用調(diào)節(jié)進(jìn)食頻率、餐量等[11]，而苦寒?dāng)∥敢鸬南嚓P(guān)癥狀正是這種平衡被打破的表現(xiàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，苦寒中藥蒲公英高、中、低劑量均可降低胃動(dòng)素、前列腺素E2、胃泌素的水平[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，生龍膽草可以顯著降低胃黏膜中胃動(dòng)素、前列腺素E2的含量(P<0.05)，但卻促進(jìn)胃泌素的生成(P<0.01)[13]。在一項(xiàng)涉及9味苦寒中藥的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，大鼠連續(xù)灌胃10 d苦寒中藥后，檢測血液和胃黏膜組織中胃動(dòng)素、前列腺素E2、胃泌素含量，結(jié)果顯示：苦參、梔子、龍膽草可以顯著增加血胃泌素水平，而黃芩、大黃則顯著降低其水平(P<0.05)；黃柏、梔子可以降低血前列腺素E2(P<0.05)水平；9味藥物均可降低胃黏膜胃動(dòng)素水平(P<0.05)；苦參、漢防己、黃連可顯著升高胃黏膜胃泌素水平，梔子則降低其水平(P<0.05)[8]。這種研究差異性不僅與苦寒藥物本身的功效有關(guān)，也與胃腸激素復(fù)雜的分泌、調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。除了上述研究較多的3種胃腸激素外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大黃素可以上調(diào)血清瘦素的水平，進(jìn)而抑制食欲，減少能量攝入[14]；小檗堿可以誘導(dǎo)胰高血糖素、肽YY分泌，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及胃酸分泌[15]，并促進(jìn)機(jī)體的分解代謝過程[16]，而這些胃腸激素的異常分泌會使得機(jī)體體質(zhì)量下降。在苦寒?dāng)∥傅牟±磉M(jìn)程中，胃腸激素并不只作為單一的環(huán)節(jié)影響人體，胃腸激素分泌失衡必然會引起胃腸動(dòng)力異常等一系列連鎖反應(yīng)。

2.3 胃腸運(yùn)動(dòng)異常調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的因素很多，如平滑肌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞活性，胃腸神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸內(nèi)分泌系統(tǒng)甚至免疫系統(tǒng)等[17-18]。這種多因素調(diào)節(jié)使得胃腸動(dòng)力極易受外界因素影響產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)異常，且異常形式表現(xiàn)多樣。就苦寒?dāng)∥高@一病理改變而言，胃腸運(yùn)動(dòng)異常的表現(xiàn)形式主要為消化不良、腸易激綜合征和慢性便秘。研究表明，苦寒中藥對胃腸運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)雙向作用：黃連、黃柏等苦寒藥物可延緩胃腸運(yùn)動(dòng)，使小腸推進(jìn)率、胃排空率降低，增加胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生概率[19-20]，出現(xiàn)腹脹、便秘現(xiàn)象；大黃、梔子等苦寒藥物又可促進(jìn)胃腸過度運(yùn)動(dòng)，加速胃排空[21-22]等，出現(xiàn)腹痛、便溏等癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可以提高腸道轉(zhuǎn)運(yùn)百分比及胃排空值，且這種作用與藥物劑量呈正相關(guān)[23]。也就是說，大量使用黃連解毒湯后，胃腸運(yùn)動(dòng)異常的發(fā)生頻率會顯著升高。對苦寒?dāng)∥高@一病理進(jìn)程而言，胃腸運(yùn)動(dòng)異常是誘因也是結(jié)果。

2.4 腸道菌群紊亂近年來，腸道菌群引起了越來越多的關(guān)注，它們在某些疾病發(fā)病機(jī)制中的主要作用被逐步證實(shí)[24]。正因此，腸道菌群對人體健康的重要性日益得到重視。腸道菌群影響機(jī)體的許多生物學(xué)功能，在苦寒?dāng)∥傅牟±磉M(jìn)程中尤其如此。一方面，腸道菌群是胃腸免疫屏障的重要組成部分，對于維護(hù)腸屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性必不可少；另一方面，腸道菌群紊亂又是胃腸屏障遭到破壞的積極因素，更是胃腸道炎癥及異常免疫活化的重要參與者[25]。而“腸道菌群失衡→胃腸屏障損傷”這一過程又可能誘導(dǎo)腸道細(xì)菌易位的發(fā)生，最終進(jìn)一步加劇苦寒?dāng)∥傅牟±磉M(jìn)程[26]。課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，長期服用苦寒中藥大黃可致腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸菌梭菌屬的相對豐度被抑制，而腸道致病菌阿克曼門中疣微菌的相對豐度提高，推測苦寒藥可能通過抑制腸道產(chǎn)丁酸菌、促進(jìn)疣微菌相對豐度，引起結(jié)腸損傷[27]。黃連的主要有效成分小檗堿可以增加厚壁菌門的相對豐度，并減少門水平的變形菌門；小檗堿還可以增加未分類的卟啉單胞菌科、未分類的毛螺菌科、未分類的梭菌目、瘤胃球菌、普氏菌的比例，廣泛干預(yù)腸道菌群的分布[28]。有學(xué)者報(bào)道，黃芩的主要有效成分黃芩苷在低劑量時(shí)可以抑制條件致病菌的生長，發(fā)揮保護(hù)作用；但隨著劑量的增加，益生菌群(雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌)相對豐度下降，而大腸桿菌相對豐度上升，最終導(dǎo)致腸道菌群失衡[29]。此外，清熱類方劑黃連解毒湯高劑量灌胃組有20%的小鼠腸道細(xì)菌移位至腸系膜淋巴結(jié)，腸道球菌、桿菌比>1/3，出現(xiàn)菌群失調(diào)現(xiàn)象[30-31]。上述諸多研究結(jié)果表明，長期大量使用苦寒中藥可能有類抗生素樣的破壞作用，這正是苦寒?dāng)∥傅挠忠伙@著病理表現(xiàn)。

課題組在對苦寒?dāng)∥傅纳飳W(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析后發(fā)現(xiàn)，目前對苦寒中藥的研究集中在藥效方面，對其不良反應(yīng)的研究較少，這說明我們對苦寒藥物不良反應(yīng)的重視程度尚有所欠缺。諸如“苦寒?dāng)∥浮钡葌鹘y(tǒng)認(rèn)知需要更全面、更精確的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來佐證。

3 甘溫益氣法應(yīng)用原則

“四季脾旺不受邪，脾胃衰敗則百病叢生?！弊鳛楹筇熘镜钠⑽冈谥嗅t(yī)臨證中不僅是遣方用藥時(shí)首先應(yīng)顧護(hù)的，也是藥效發(fā)揮、治愈疾病的關(guān)鍵?？嗪氛`用多用引起的苦寒?dāng)∥?，其預(yù)防和治療也應(yīng)從脾胃入手?；谏鲜觥翱嗪?dāng)∥浮辈∫虿C(jī)認(rèn)知分析，課題組提出了甘溫益氣的防治方法。因甘味“能補(bǔ)、能和、能緩”，甘溫藥功能溫陽益氣，中焦樞紐氣機(jī)健全，則水精四布，虛寒得散。

課題組在總結(jié)“苦寒?dāng)∥浮辈C(jī)和甘溫益氣治則后，認(rèn)為理中湯可做為此類治則的代表方。原因有二：其一，理中湯方藥組成簡單，治療目的明確，即中焦虛寒癥，且中焦虛寒證的諸多臨床表現(xiàn)也與苦寒?dāng)∥赴Y狀基本相似；其二，理中湯功在溫中祛寒、補(bǔ)氣健脾，中焦之寒得甘溫而去，中焦之虛得甘溫而復(fù)，清陽升而濁陰降，運(yùn)化健而中焦治，中央土健而四傍灌，水谷精微復(fù)生，這一治病過程切中“苦寒?dāng)∥浮钡牟C(jī)。理中湯出自《傷寒論》，方藥組成包括人參、白術(shù)、干姜、甘草四味。方中干姜溫中散寒為君藥；人參補(bǔ)氣健脾，協(xié)助干姜振奮脾陽為臣藥；佐以白術(shù)健脾燥濕，促進(jìn)脾陽健運(yùn)；使以炙甘草調(diào)和諸藥，且兼補(bǔ)脾和中。研究表明，理中湯多糖是一種適合擬桿菌生長的優(yōu)勢碳源[32]，具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[33]。

4 結(jié)語

脾胃為后天之本、氣血生化之源，脾土潤則萬物生，脾土干涸則萬物敗，所以一般臨床醫(yī)生在選方用藥上都會格外注意顧護(hù)脾胃。近年來，臨床常見疾病的辨證中濕、實(shí)、熱類證型越來越多，苦寒中藥的應(yīng)用頻率和范圍越來越大，隨之而來的敗胃現(xiàn)象也越來越常見，成為病人新的疾病負(fù)擔(dān)。如何在治療疾病的同時(shí)保護(hù)脾胃功能？除了不濫用苦寒中藥，靈活運(yùn)用中醫(yī)基礎(chǔ)理論、準(zhǔn)確辨證選藥也是關(guān)鍵?！翱嗪?dāng)∥浮笔侵嗅t(yī)的傳統(tǒng)說法，然至今其科學(xué)內(nèi)涵模糊，病理機(jī)制不清?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對苦寒藥物不良反應(yīng)的研究也只局限在胃腸病理表象的觀察方面。從何處切入，可以作為探究“苦寒?dāng)∥浮狈肿訖C(jī)制的立足點(diǎn)，這正是本課題組接下來需要完善的工作。