仝小林

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

從張錫純創(chuàng)立石膏阿司匹林湯進行中西醫(yī)結(jié)合的探索，到屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素治療瘧疾獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，近百年來傳統(tǒng)本草和現(xiàn)代藥理學(xué)研究在廣度和深度上交叉融合取得了豐碩的成果。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，越來越多的微觀指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)并用于判斷人體生理或病理的狀態(tài)，面對臨床診療對微觀指標(biāo)改善的迫切需求，突破傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論壁壘，將現(xiàn)代中藥藥理研究成果與中醫(yī)臨床實踐有機結(jié)合，實現(xiàn)中醫(yī)藥診療的精準(zhǔn)打靶，是當(dāng)前中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的重要方向。而中藥的使用首先應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進行，因此重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系，將中藥藥理研究成果回歸中醫(yī)臨床，整合中藥藥理靶點與中醫(yī)傳統(tǒng)藥性理論，豐富并完善中藥的現(xiàn)代認(rèn)知是實現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑。

1 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的背景

1.1 現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)背景下的傳統(tǒng)中醫(yī)本草體系需要微觀屬性 隨著現(xiàn)代科技的進步，現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)對機體結(jié)構(gòu)、功能和病理變化的認(rèn)識層面已逐漸由宏觀走向微觀，許多疾病的診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)已不再僅僅靠癥狀和體征，而更多地依賴于微觀指標(biāo)的變化，這也促使注重辨證論治的中醫(yī)傳統(tǒng)診療體系不斷尋求改革，探索精準(zhǔn)醫(yī)療背景下宏觀調(diào)態(tài)與微觀打靶結(jié)合的可能[1-3]。

然而長久以來依托于傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治體系的中醫(yī)本草理論體系仍停留在對藥物“性味歸經(jīng)”“功效主治”的宏觀認(rèn)識上，其能幫助中醫(yī)糾正人體“寒、熱、虛、實”等異常偏態(tài)，調(diào)整疾病帶來的“水、濕、痰、瘀”等病理產(chǎn)物，卻難以直接指導(dǎo)臨床對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀指標(biāo)的靶向治療。無論是宏觀辨證還是微觀辨證，其最終目的在于尋求與治療方案相對應(yīng)的方藥[4]，因此需要重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系，賦予中醫(yī)本草微觀屬性以適配對病證的微觀認(rèn)識，指導(dǎo)臨床微觀指標(biāo)的治療。

1.2 現(xiàn)代中藥藥理研究使重構(gòu)中醫(yī)本草體系成為可能 新中國成立以來，組織開展了大量的中藥現(xiàn)代藥理研究，并取得了豐厚的成果。先進科學(xué)技術(shù)的運用不僅為認(rèn)識中藥復(fù)雜成分的功能組團提供了條件，為科學(xué)詮釋中醫(yī)藥臨床起效的生物學(xué)機 制提供了可能，同時也為溝通中藥宏觀與微觀屬性提供了橋梁。通過將大量現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)的中藥對臨床理化指標(biāo)等的藥效藥理作用（如抗炎、抗癌、降糖、降脂等）與中藥宏觀藥性功效相結(jié)合，并指導(dǎo)臨床用藥，可以極大地提高臨床選方用藥的靶向性和精準(zhǔn)度，實現(xiàn)宏觀調(diào)態(tài)與微觀打靶并舉，同時也有助于驗證中藥藥理研究成果的可靠性。在這方面其實已經(jīng)有了許多有益的嘗試，如現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)五味子具有保肝降酶的藥理作用，其主要成分能穩(wěn)定肝細胞膜，抑制線粒體中轉(zhuǎn)氨酶釋放，促進肝細胞修復(fù)，改善肝損傷，故臨床多應(yīng)用五味子治療肝病轉(zhuǎn)氨酶升高[5]?？梢哉f在積累了數(shù)十年中藥藥理研究成果的今天，重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的時機和條件已經(jīng)成熟。

2 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的設(shè)想

從青蒿素治療瘧疾到三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病，中華本草就像一個寶庫，為臨床單體藥物研發(fā)提供著源源活水。此類中藥藥理研究，使植物藥變成單體藥、成分藥，以最大限度地提升治療疾病的“靶向性”；但面對多病因復(fù)雜疾病，則需要本草復(fù)雜成分的多靶點作用，將研究現(xiàn)代中藥藥理功能主治與傳統(tǒng)中藥性味歸經(jīng)相結(jié)合，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，應(yīng)用于臨床以提高療效。因此重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系工作的核心是讓現(xiàn)代中藥藥理研究成果真正回歸中醫(yī)思維和中醫(yī)臨床，并最終重塑傳統(tǒng)中藥認(rèn)知，使本草同時擁有藥性功效屬性和藥理靶點屬性，進而實現(xiàn)“態(tài)靶同調(diào)”以提高中醫(yī)診療的有效性和靶向性。

這種中藥的靶向性有三個層面的含義[6]：一是在疾病層面，即可以精準(zhǔn)治療某一疾病本身而成為“病靶藥”，如青蒿治療瘧疾，雷公藤治療類風(fēng)濕，這類藥物目前仍非常有限，往往需要和諸多其他中藥配伍運用，共同組成某一疾病的“靶方”。二是在癥狀層面，即可以迅速改善某一癥狀而成為“癥靶藥”，如大黃、麻仁通便，煅瓦楞子治療反酸等，這類中藥的相關(guān)經(jīng)驗廣泛地分布于古今諸多中醫(yī)文獻中，需系統(tǒng)梳理加以驗證。三是在臨床指標(biāo)層面，即可以針對性治療某一病理改變或檢驗指標(biāo)而成為特效“標(biāo)靶藥”，例如威靈仙降尿酸[7]，茵陳降膽紅素[8]等，這一類標(biāo)靶藥的發(fā)現(xiàn)主要依賴于現(xiàn)代中藥藥理研究成果以及當(dāng)代中醫(yī)從業(yè)者的臨床診療經(jīng)驗。

當(dāng)然強調(diào)藥物的靶向性并不是背棄中醫(yī)傳統(tǒng)宏觀調(diào)態(tài)優(yōu)勢，而是強調(diào)在辨證前提下合理選擇既能改變疾病之“態(tài)”，又兼顧疾病之 “靶”的最佳中藥，也就是“態(tài)靶同調(diào)”藥。因此可以說，現(xiàn)代本草是傳統(tǒng)本草與現(xiàn)代中藥藥理研究成果的有機統(tǒng)一，是對傳統(tǒng)本草的延伸、發(fā)展及革新。

3 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的路徑和方法

中藥材種類繁多，僅《中藥大辭典》就收載中藥6 008 味[9]，要完成全部本草體系的重構(gòu)絕非一日之功，如此浩大的工作量，需要成體系、分步驟地逐一實現(xiàn)，現(xiàn)就現(xiàn)代中醫(yī)本草體系重構(gòu)的路徑和方法進行闡釋。

3.1 完善本草文獻研究，深入挖掘古今用藥經(jīng)驗 中醫(yī)藥發(fā)展上千年，孕育了豐富的中藥用藥經(jīng)驗，時至今日，這些中醫(yī)智慧仍在不斷豐富壯大，因此要實現(xiàn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展創(chuàng)新，首先應(yīng)當(dāng)繼承并發(fā)揚前人的寶貴經(jīng)驗。如“癥靶藥”之類者，在浩如煙海的古代文獻中多有詳細記錄，其中不乏像青蒿治療瘧疾對“病靶藥”發(fā)現(xiàn)有啟示意義的論述。而對于“標(biāo)靶藥”，現(xiàn)代醫(yī)家亦有不少心得，且都是經(jīng)過臨床實踐檢驗的經(jīng)驗之談，同樣需重視并發(fā)揚。因此需完善對古今醫(yī)家臨證用藥經(jīng)驗與學(xué)術(shù)思想的挖掘和梳理，利用文獻計量學(xué)等現(xiàn)代信息學(xué)研究手段，對古今中醫(yī)藥相關(guān)文獻進行系統(tǒng)性收集、分類、比較、歸納，建立以結(jié)構(gòu)化信息采集、數(shù)據(jù)管理等模塊為主的自助式中藥信息管理系統(tǒng)，形成專題文獻知識庫及中藥體系名錄，繪制名老中醫(yī)藥專家臨床用藥知識圖譜，為現(xiàn)代本草體系重構(gòu)奠定文獻基礎(chǔ)。

3.2 重構(gòu)現(xiàn)代本草體系中藥的篩選 重構(gòu)現(xiàn)代本草體系以解決臨床問題為核心，以中藥的有效性及安全性為基礎(chǔ)，以闡明中藥臨床有效的科學(xué)性為宗旨，其重構(gòu)過程中需要涉及大量文獻研究、藥理研究和臨床研究工作，因此為實現(xiàn)現(xiàn)有中藥藥理研究成果更快更好的反哺臨床，需將有限的人力物力資源整合，著力就代表性藥物率先開展示范性的系統(tǒng)重構(gòu)工作。因此通過組織行業(yè)專家多輪論證，合理篩選示范藥物便是“萬里長征第一步”。篩選的原則主要有四：第一，需有足夠的相關(guān)中藥藥理研究成果以便支撐后續(xù)臨床回歸；第二，優(yōu)先選擇臨床常用中藥，以便重構(gòu)成果能更全面地參與臨床實踐；第三，優(yōu)先選擇經(jīng)臨床驗證，具有病靶、癥靶或標(biāo)靶特征的中藥；第四，優(yōu)先選擇有較好藥物安全性的中藥，即無毒或量效毒關(guān)系研究較為清楚的有毒中藥。

3.3 梳理并完善中藥現(xiàn)代藥理及“量-效-毒”關(guān)系研究 扎實深入的中藥現(xiàn)代藥理研究是實現(xiàn)現(xiàn)代本草體系重構(gòu)的先決條件，只有通過系統(tǒng)梳理中藥現(xiàn)有藥理研究成果，了解其化學(xué)成分和可能存在的治療靶點，才能更好地將之回歸臨床進行針對性驗證。同時，劑量是保證理、法、方、藥準(zhǔn)確后臨床有效的重要環(huán)節(jié)，也是現(xiàn)代本草能否精準(zhǔn)打靶的核心因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，靶藥在達到一定劑量時才能發(fā)揮打靶的作用，然而大劑量的使用又可能帶來藥物安全隱患，因此需在現(xiàn)有藥理研究基礎(chǔ)上，進一步完善“量-效-毒”關(guān)系研究，為中藥臨床回歸掃清障礙，進一步提高臨床用藥精準(zhǔn)性和安全性。

以黃連為例，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，黃連主要成分小檗堿可以改善胰島素抵抗、增強葡萄糖代謝、調(diào)節(jié)β 細胞功能發(fā)揮降糖作用[10]，為探究黃連回歸臨床治療糖尿病的量效關(guān)系，本團隊開展了系列量效關(guān)系研究和苦寒藥物配伍減毒研究，最終發(fā)現(xiàn)臨床治療糖尿病中期患者屬“熱”態(tài)時，可選用黃連類方如大黃黃連瀉心湯、葛根黃芩黃連湯，其中黃連用其清熱燥濕之功，取其降糖打靶之用，可以有效改善患者胃腸郁熱，降低患者血糖水平[11-12]，降糖劑量需達15 g 以上，并且通過黃連與干姜配伍，可有效去性存用，解決黃連短程大劑量及長期應(yīng)用過程中苦寒傷胃的問題[13]。

3.4 組織行業(yè)專家論證，形成現(xiàn)代中醫(yī)本草應(yīng)用共識 當(dāng)代中醫(yī)流派繁多、百家爭鳴，應(yīng)集合全國中醫(yī)藥界之力，根據(jù)前期文獻研究和藥理研究成果，按疾病、癥狀、指標(biāo)進行分類、分批論證，由此達成具有全國性的專家共識。一方面，梳理出現(xiàn)階段可以解決的疾病、癥狀、指標(biāo)，供一線醫(yī)生選擇使用，并進一步驗證和完善用藥經(jīng)驗；另一方面，基于現(xiàn)階段成果，提出問題并明確臨床和科研目標(biāo)，同時找出不足，根據(jù)國家、社會和臨床迫切需要解決的問題組織專家進行多學(xué)科交叉深入研究。

在選擇靶藥的原則方面，應(yīng)注意以下幾點：第一，當(dāng)一藥有多靶時，中藥的有效成分及其作用的靶點往往不止一個，應(yīng)選擇針對某一靶點具有較強藥效的有效成分，并經(jīng)臨床驗證，方可作為該靶點的靶藥；第二，當(dāng)一靶有多藥時，針對某一靶點具有效果的多種中藥，在同一類藥性中選擇藥效較強的中藥；第三，多藥協(xié)同，如果一味藥的藥力不夠，可選擇多味藥來協(xié)同增效，但在使用時要辨證配伍，不可機械堆積；第四，佐制增效，當(dāng)靶藥對某一指標(biāo)極為有效，但其藥性與所治療的病性相反、或過于偏頗、或有毒性，佐藥可去除或減小靶藥的藥性或毒性，以保存靶藥對于指標(biāo)的療效。

3.5 優(yōu)先圍繞重大疾病的示范方藥開展臨床研究，取得中藥臨床回歸循證證據(jù) 通過取得專家共識意見，現(xiàn)代中藥診療體系已經(jīng)可以初步實現(xiàn)對中醫(yī)臨床實踐的廣泛指導(dǎo)，但要想真正把以個人經(jīng)驗為主要依據(jù)的臨床實踐提高到一個以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究證據(jù)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)之上，運用循證醫(yī)學(xué)的方法圍繞重大疾病的示范方藥開展高質(zhì)量臨床研究便十分必要。群體化研究成果的產(chǎn)出將進一步推動現(xiàn)代本草體系的發(fā)展和傳播，同時也最終完成了將現(xiàn)代藥理研究成果向中醫(yī)療病利器的轉(zhuǎn)化。

4 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的實施原則

針對多數(shù)中醫(yī)藥理研究成果無法直接應(yīng)用于中醫(yī)臨床的問題，藥理研究的臨床回歸為中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究成果提供了一種行之有效的范式[14]。

4.1 遵循傳統(tǒng)中醫(yī)理論，杜絕“中藥西用” 針對中藥成分復(fù)雜，一藥既有多成分，又有多靶點的特點。既要積極挖掘中藥成分，尤其突出針對某一靶標(biāo)有明確作用的有效成分，探究其微觀作用機制，將“暗箱”變?yōu)椤懊飨洹?，又要正確認(rèn)識現(xiàn)代藥理的成果，杜絕“中藥西用”，應(yīng)當(dāng)在回歸中醫(yī)傳統(tǒng)本草理論的基礎(chǔ)上，探索其對某一疾病、癥狀或指標(biāo)的作用，即“以態(tài)統(tǒng)靶”。需要注意的是，一旦現(xiàn)代本草回歸到臨床，即在確定了針對某一指標(biāo)的一組靶藥之后，就應(yīng)把思維從現(xiàn)代藥理轉(zhuǎn)換到中醫(yī)理論上來，遵循傳統(tǒng)中醫(yī)理論進行辨證、組方、選藥、用量，再經(jīng)臨床使用。

4.2 既要百家爭鳴，又要行業(yè)共識 百家爭鳴、百花齊放有利于學(xué)術(shù)的拓展及探索，但是缺少一致性時亦不利于學(xué)科發(fā)展和成果傳播。雖診治同一病人，可能十醫(yī)十方，但臨床有效者，或君藥相同，或藥性相同，斷然不會四氣五味截然相反。重構(gòu)現(xiàn)代本草體系在實施過程中應(yīng)堅持每味中藥同時由中藥學(xué)、中醫(yī)臨床專家充分進行論證，以達成行業(yè)共識。

4.3 深刻認(rèn)識本草“量-效-毒”關(guān)系是臨床廣泛應(yīng)用的前提 “如何通過方藥量-效-毒關(guān)系研究指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥”成為中醫(yī)藥重大科學(xué)問題和工程技術(shù)難題之一[15]。針對長期在臨床中使用，并已證明其安全性的各類靶方靶藥，當(dāng)注重總結(jié)歸納其量效關(guān)系并取得專家共識，而對于尚未明確安全性的潛在靶藥，首先應(yīng)開展深入的“量-效-毒”關(guān)系研究，方可進行臨床廣泛推廣應(yīng)用，尤其針對有毒中藥，當(dāng)實現(xiàn)既要臨床有效，又要精準(zhǔn)安全。

4.4 注重多學(xué)科交叉創(chuàng)新研究方法的運用 重構(gòu)現(xiàn)代本草體系需要以中醫(yī)藥的守正創(chuàng)新、協(xié)同發(fā)展為基本原則，過程中當(dāng)充分借鑒和運用新的學(xué)科研究方法和手段，整合學(xué)科資源，以互相交叉的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、中藥藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、計算機科學(xué)等多個學(xué)科為外延，通過多組學(xué)篩選和大數(shù)據(jù)分析等前沿方法揭示中藥的復(fù)雜成分、作用機制以及臨床應(yīng)用特點，并以此為基礎(chǔ)推動現(xiàn)代本草體系的成果轉(zhuǎn)化推廣。

5 小結(jié)與展望

縱觀中醫(yī)藥數(shù)千年發(fā)展史，中醫(yī)本草體系與診療體系始終緊密聯(lián)系，相互促進。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)背景下的中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，同樣需要本草與臨床體系的并駕前行。因此在中醫(yī)臨床診療不斷探索靶向性和精準(zhǔn)化的今天，通過現(xiàn)代藥理的臨床回歸，推動本草體系重構(gòu)實乃大勢所趨。誠然，要真正實現(xiàn)對現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的系統(tǒng)構(gòu)建，絕非一日之功，但前有神農(nóng)嘗百草之甘苦，后有時珍舉本草之綱目，古人治學(xué)之精神尚且如此，當(dāng)代中醫(yī)藥人又何患前路漫漫。希望本文能拋磚引玉，引導(dǎo)廣大醫(yī)學(xué)工作者積極探索靶藥的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，同時激發(fā)中醫(yī)藥行業(yè)的思考和行動，共同推動現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的重構(gòu)工作。