王丹，楊敬鵬

1.云南省食品藥品審核查驗中心，云南昆明 650106；2.國家食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044

國際藥品檢查合作組織（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）成立于1995年，是1970 年《藥品檢驗公約》的延伸機構(gòu)［1］。該組織由多個國家和地區(qū)的藥品檢查機構(gòu)組成，是國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）領(lǐng)域權(quán)威的組織機構(gòu)，截至2023年6月，該組織共有56 個正式成員機構(gòu)［2］。PIC/S加入程序通常為預(yù)申請和正式加入申請兩個階段，預(yù)申請自愿進行，有助于申請機構(gòu)在正式申請前更好地理解PIC/S相關(guān)要求，對照自身情況開展差距分析和完善工作。預(yù)申請審查期限為2年，主要基于申請機構(gòu)提交的調(diào)查表、相關(guān)證明材料、審計清單等文件評估［3］。在PIC/S完成申請機構(gòu)藥品檢查體系與PIC/S 要求的差距評估后，申請機構(gòu)可向PIC/S 提出正式加入申請，該申請進程最長時限為6年［4］。

為促進我國藥品監(jiān)管事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，中國已于2017 年加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization，ICH）［5］，2021年9 月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）啟動了PIC/S 預(yù)加入申請工作［6］，至2023 年9 月通過2 年的預(yù)申請審查期，NMPA將進入正式申請階段。

作為申請加入PIC/S 的評估要素，GMP 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)和實施水平是重要的評估指標(biāo)。我國現(xiàn)行的藥品GMP規(guī)范在2011年頒布時，與國際主要監(jiān)管機構(gòu)（國際藥品檢查合作組織、美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐盟委員會等）頒布GMP 規(guī)范在很多內(nèi)容和管理要求上均比較接近，但PIC/S于2023年6月在其官網(wǎng)上正式更新了GMP 和相關(guān)附錄［7］，法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)實施水平還是呈現(xiàn)出差異。其中PIC/S無菌藥品附錄1與WHO、歐盟無菌藥品附錄為聯(lián)合發(fā)布，該附錄從征求意見稿至最終定稿版本均受到業(yè)界廣泛關(guān)注和討論，因為新修訂的附錄1 不論章節(jié)結(jié)構(gòu)、語言表述，還是管理理念、技術(shù)要求方面，均大量改動，全面提升了無菌藥品生產(chǎn)監(jiān)管的要求。

在與國際主要監(jiān)管機構(gòu)不斷接軌的過程中，分析研究目前國內(nèi)GMP 無菌藥品附錄與新修訂PIC/S GMP附錄1的差異，將有助于檢查員充分理解無菌藥品領(lǐng)域新的法規(guī)要求和技術(shù)要求，進一步探索完善無菌藥品檢查工作。

1 PIC/S 與國內(nèi)現(xiàn)行GMP 無菌藥品附錄的主要差異分析

對PIC/S 新修訂GMP 附錄1“無菌藥品生產(chǎn)”（簡稱PIC/S 附錄1）與國內(nèi)現(xiàn)行GMP 無菌藥品附錄［8］進行對比分析，主要差異對比統(tǒng)計見表1。通過對比分析發(fā)現(xiàn)，PIC/S 新修訂的GMP 無菌藥品與國內(nèi)現(xiàn)行GMP 附錄之間，在總體結(jié)構(gòu)、條款數(shù)量、管理理念、新技術(shù)要求等方面均存在較大變化。其中業(yè)界關(guān)注度較高或?qū)鴥?nèi)未來無菌藥品生產(chǎn)與檢查可能產(chǎn)生較大影響的主要差異具體如下。

1.1 PIC/S 附錄1 更強調(diào)基于風(fēng)險的系統(tǒng)化管理理念和原則 與上一版無菌藥品附錄主要側(cè)重于具體實踐指導(dǎo)不同，此次PIC/S 附錄1 在第二章“原則”和新增章節(jié)“質(zhì)量管理體系”中，對于無菌藥品生產(chǎn)過程強調(diào)了系統(tǒng)化管理的理念，要求圍繞微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原3 大污染風(fēng)險因素，按照質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management，QRM）的原則進行工藝設(shè)計，對設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動進行管理，目的是構(gòu)建前瞻性的方法來有效識別、科學(xué)評估和管控潛在質(zhì)量風(fēng)險。PIC/S 附錄1 將QRM 原則貫穿至藥品生產(chǎn)全過程，強調(diào)應(yīng)基于QRM 對設(shè)施、設(shè)備和工藝適當(dāng)設(shè)計，貫徹執(zhí)行良好設(shè)計的規(guī)程，并持續(xù)監(jiān)控執(zhí)行情況，持續(xù)完善改進。

同時，此次PIC/S附錄1還提出1個新的概念“污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）”，即針對微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施，源于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解并確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。該概念更早源于2014年8月醫(yī)藥保健科學(xué)學(xué)會（Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society，PHSS）發(fā)布的《無菌藥品生產(chǎn)控制策略白皮書》（Control Strategy White Paper-In manufacturing of Sterile Pharmaceutical/Drug Products）［9］。白皮書闡述了無菌藥品生產(chǎn)、質(zhì)量和污染控制策略相關(guān)要求。2017 年歐盟修訂的附錄1 征求意見稿中首次在GMP 附錄中提出了CCS 的概念，2022 年P(guān)IC/S與歐盟聯(lián)合發(fā)布的GMP 附錄1 更在全文提到CCS 共30次，將CCS的要求貫穿至了藥品生產(chǎn)全過程，明確CCS 應(yīng)考慮污染控制的所有方面，包括但不限于工廠和工藝設(shè)計、廠房和設(shè)備、人員、公用設(shè)施、工藝風(fēng)險管理、滅菌工藝驗證等要素，確保CCS 持續(xù)實施，并定期回顧和更新CCS。

1.2 PIC/S附錄1關(guān)于廠房、設(shè)施設(shè)備等硬件要求進一步提升，倡導(dǎo)無菌藥品的廠房盡應(yīng)可能實現(xiàn)無菌生產(chǎn)核心區(qū)（A、B 級區(qū)域）人流和物流進出單向流移動，特別是人員進出潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)計專門的更衣通道和退更通道 對于國內(nèi)很多現(xiàn)有老廠房來說，如果實現(xiàn)人員進出完全分開，可能均會涉及不同程度的廠房硬件改造，而硬件改造建設(shè)也需要企業(yè)投入較大資金和時間成本，因此需要提前關(guān)注及規(guī)劃。部分老廠房因空間受限，廠房改造難度加大。對于確實無法實現(xiàn)硬件改造的，新修訂附錄1 也提出要求：應(yīng)考慮按規(guī)程進行，利用時間分隔，實行分時移動（人員/物料）。但當(dāng)CCS 顯示污染風(fēng)險較高時，進入和離開生產(chǎn)區(qū)應(yīng)各自使用單獨的更衣室。

1.3 基于CCS 強調(diào)屏障技術(shù)對產(chǎn)品關(guān)鍵操作的保護，并首次提出首過空氣（first air）的概念 過去PIC/S GMP 附錄或國內(nèi)GMP 無菌藥品附錄中，隔離操作技術(shù)僅是作為推薦性的新技術(shù)進行了一定介紹，但新修訂PIC/S附錄1在廠房章節(jié)中對隔離屏障系統(tǒng)的重要性進行了專門的強調(diào)，提出：無菌組件準(zhǔn)備、產(chǎn)品制備和灌裝的各種操作應(yīng)在具備適當(dāng)技術(shù)性和操作性隔離措施的潔凈室和設(shè)施中進行，以防止混淆和污染。CCS 中應(yīng)考慮使用隔離器或限制性進入隔離系統(tǒng)（Restricted Access Barrier System，RA-BS），任何替代RABS 或隔離器的方法均應(yīng)證明其合理性。同時，提出了first air的概念，即經(jīng)高效過濾器過濾后的空氣在到達暴露的產(chǎn)品及與產(chǎn)品接觸面之前，未被其他物體阻斷或污染的一種空氣狀態(tài)。要使關(guān)鍵區(qū)域氣流處于first air 的空氣狀態(tài)下，既需要基于CCS 進行合理的設(shè)計，又需要科學(xué)的氣流流型試驗等驗證來證明和監(jiān)測其狀態(tài)維持情況，對制藥設(shè)備的結(jié)構(gòu)設(shè)計與制藥企業(yè)的驗證工作均提出了更高要求。

1.4 基于QRM 和CCS，進一步明確環(huán)境清潔消毒的管理與環(huán)境監(jiān)測位點、頻率等風(fēng)險評估的要求，并納入CCS 新修訂PIC/S 附錄1 中對于消毒前的清潔程序、清潔劑的作用模式選擇、消毒工藝驗證等均提出了新要求；同時還明確應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估建立全面的環(huán)境監(jiān)測計劃，雖然國內(nèi)現(xiàn)行GMP 無菌藥品附錄參照ISO 14644-1［10］等技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了環(huán)境監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)和部分操作要求，但風(fēng)險評估是一項綜合性體系化的工作，應(yīng)基于工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)、環(huán)境典型微生物和氣流可視化研究等知識，以確定關(guān)鍵監(jiān)測位置、監(jiān)測方法和頻率等。并且風(fēng)險評估應(yīng)定期回顧，以確認(rèn)工廠環(huán)境監(jiān)測計劃的有效性。監(jiān)測計劃應(yīng)在趨勢分析和CCS 中予以考慮，必要時根據(jù)評估結(jié)果及時更新。

1.5 加強滅菌工藝控制和滅菌后防污染的管理，對物料、設(shè)備、組件的滅菌工藝的驗證與日常控制提出了更明確具體的操作要求 滅菌工藝的驗證與管理是無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是CCS 的重點關(guān)注環(huán)節(jié)。此次新修訂PIC/S附錄1中對于滅菌工藝驗證提出了更具指導(dǎo)性的要求，包括所有滅菌工藝均應(yīng)建立經(jīng)驗證的裝載模式；應(yīng)基于風(fēng)險按預(yù)定的時間間隔審核及確認(rèn)滅菌工藝的有效性；所有滅菌工藝均應(yīng)確定建立常規(guī)運行參數(shù)（如物理參數(shù)和裝載模式）并照此執(zhí)行；應(yīng)有適當(dāng)?shù)臋C制來發(fā)現(xiàn)不符合驗證參數(shù)的滅菌循環(huán)等。另外，對于物料、設(shè)備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌的，包裝與滅菌工藝的適用性應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，包裝密封性應(yīng)經(jīng)過驗證，同時對滅菌后轉(zhuǎn)運方式等也提出了要求。

1.6 聚焦無菌藥品的無菌保障和污染控制，對影響產(chǎn)品無菌性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出了更高的要求 ①明確對于進行液體除菌過濾的除菌級過濾器應(yīng)進行滅菌后使用前完整性檢測（pre-use post sterilisation integrity test，PUPSIT）的要求。國內(nèi)GMP 無菌藥品附錄中，對于進行液體除菌過濾的除菌級過濾器均僅要求在使用后進行完整性檢測。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2018 年發(fā)布的《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》中規(guī)定：除菌過濾器使用前，應(yīng)進行風(fēng)險評估來確定是否進行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進行［11］。此次PIC/S 新修訂附錄增加的過濾器滅菌后進行完整性測試的要求，可降低過濾器瑕疵掩蓋（filter flaw masking）的風(fēng)險，即對于滅菌過程導(dǎo)致過濾器出現(xiàn)輕微瑕疵，該瑕疵導(dǎo)致液體過濾過程的某一階段微生物能夠穿透過濾器污染產(chǎn)品，但因為該瑕疵較輕微，過濾過程中可能被液體中的微粒等堵塞，導(dǎo)致使用后的過濾器完整性檢測無法檢出該濾芯缺陷的風(fēng)險。增加PUPSIT 可降低該風(fēng)險，但同時也會增加滅菌后過濾器的污染風(fēng)險。這是在CCS 中需要評估及考慮的。②明確擴寬了熔封產(chǎn)品應(yīng)100%進行完整性檢測的范圍。2008版PIC/S GMP附錄1或國內(nèi)GMP 附錄1中，對于熔封產(chǎn)品應(yīng)100%檢測完整性的舉例主要為玻璃安瓿或塑料安瓿，此次新修訂PIC/S 附錄1 明確擴寬了舉例的范圍，把很多使用熔封的新技術(shù)產(chǎn)品也納入要求100%完整性檢測的范疇，如吹灌封、成型-灌裝-密封、小容量注射劑和大容量注射劑軟袋。這一改變對于很多大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)均面臨極大挑戰(zhàn)［12］，亟需尋求適當(dāng)?shù)臋z測方法和設(shè)備，相關(guān)的驗證和日常管理也有更高的要求。

2 新法規(guī)形勢下無菌藥品檢查策略探討

針對以上差異分析，建議在無菌藥品現(xiàn)場檢查中關(guān)注以下內(nèi)容。

2.1 改變僅關(guān)注企業(yè)單點污染控制情況的檢查方式，從流程化、體系化的角度全面評估企業(yè)質(zhì)量管理體系和污染控制策略的實施情況 雖然GMP條款體系中首次提出CCS的要求是在歐盟GMP附錄1 2017年的征求意見稿中，但不論是上一版PIC/S GMP 附錄1 或國內(nèi)現(xiàn)行的GMP 附錄1，均包含許多控制污染、交叉污染的原則要求，關(guān)于質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)管理的要求也包含污染控制的理念和指導(dǎo)措施，與CCS 相關(guān)的管理要素和控制要求其實在國內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)和企業(yè)的管理體系中均已涉及。雖然PIC/S GMP附錄1 目前并非我國需要強制執(zhí)行的GMP 法規(guī)，但在我國申請加入PIC/S過程中，法規(guī)方面的對標(biāo)和更新是一項重要內(nèi)容。為更好適應(yīng)未來新法規(guī)形勢下無菌檢查工作，積極引導(dǎo)國內(nèi)制藥行業(yè)提前規(guī)劃，有效提升無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，學(xué)習(xí)實踐PIC/S附錄1 體系化的管理理念和污染控制措施，對于我國現(xiàn)行法規(guī)框架下更好地加強無菌藥品的污染控制際質(zhì)量保證具有指導(dǎo)意義。因此藥品生產(chǎn)檢查員在實施無菌檢查過程中，建議進一步從流程化、體系化角度去關(guān)注企業(yè)無菌藥品污染控制情況。建議重點關(guān)注以下幾方面：①企業(yè)是否基于產(chǎn)品的工藝流程、關(guān)鍵工藝控制點、廠房設(shè)施設(shè)備、環(huán)境監(jiān)測、清潔消毒、物料轉(zhuǎn)運、原輔料、包材、人員操作與培訓(xùn)等影響產(chǎn)品無菌性的要素和微生物日常監(jiān)測情況對整個工廠的污染風(fēng)險進行了系統(tǒng)化的梳理、識別和評估；②企業(yè)是否基于風(fēng)險識別和評估的結(jié)果制定了相應(yīng)的污染控制措施；③企業(yè)是否對污染控制措施的有效性進行了持續(xù)監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時評估、更新污染控制措施，以確保企業(yè)的污染控制措施處于實時狀態(tài)。

2.2 加強對無菌生產(chǎn)核心區(qū)域污染控制細節(jié)的關(guān)注，對人員、物料進出核心區(qū)域的流程進行充分驗證及管理 國內(nèi)現(xiàn)行GMP 附錄1 對無菌藥品生產(chǎn)核心區(qū)域的管理提出了一些原則性要求，如附錄1 第三十條規(guī)定，必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置；第五十九條規(guī)定，無菌生產(chǎn)所用包裝材料、容器、設(shè)備和任何其他物品均應(yīng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其他方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。因為原則性的要求總體比較簡要，在檢查過程中，建議檢查員可參考國內(nèi)外指南與技術(shù)法規(guī)進行實踐及運用，對核心區(qū)污染控制的具體實施情況加強關(guān)注，如：①更衣流程設(shè)計的合理性，對于人員進出核心區(qū)未分開設(shè)置的應(yīng)經(jīng)過充分的風(fēng)險評估并設(shè)置有效的分時移動控制規(guī)程；②無菌生產(chǎn)的包裝材料、容器、工器具等進入潔凈區(qū)的方式應(yīng)經(jīng)過驗證，并根據(jù)驗證結(jié)果輸出清晰明確的操作規(guī)程指導(dǎo)日常滅菌過程，必要時應(yīng)在規(guī)程和生產(chǎn)現(xiàn)場采取多角度的示意圖規(guī)范物品擺放，以確保驗證狀態(tài)有效維持；③對于允許進入潔凈區(qū)物品的轉(zhuǎn)運及清潔消毒方式應(yīng)經(jīng)過驗證和評估，確定適當(dāng)?shù)倪M入程序，建立關(guān)鍵區(qū)域允許進入物品清單，并經(jīng)過質(zhì)量部門審批。

2.3 關(guān)注氣流流型試驗的方案設(shè)計、操作執(zhí)行和結(jié)果評估及應(yīng)用，確保核心操作區(qū)氣流保護的有效性國內(nèi)現(xiàn)行GMP 無菌藥品附錄中關(guān)于氣流流型試驗僅有1 條原則性的要求：應(yīng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗的錄像），但具體如何開展氣流流型試驗國內(nèi)目前尚無明確的技術(shù)指導(dǎo)文件。當(dāng)前的檢查實踐中也發(fā)現(xiàn)，不論是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)或檢查員對氣流流型試驗的關(guān)注度均不高，企業(yè)的氣流流型試驗普遍僅是形式性地開展，但對于開展的科學(xué)性、全面性的設(shè)計與評估還不充分。在證明空調(diào)系統(tǒng)對無菌關(guān)鍵區(qū)域和操作的保護性上，氣流流型試驗數(shù)據(jù)必不可少；操作流程設(shè)計、監(jiān)測位點選擇、變更后關(guān)鍵區(qū)域空調(diào)運行情況確認(rèn)等也需要氣流流型試驗數(shù)據(jù)支持。企業(yè)基于風(fēng)險評估科學(xué)合理地開展的氣流流型試驗是制定污染控制措施的重要依據(jù)。因此建議檢查員加強對氣流流型試驗的關(guān)注，如：①企業(yè)是否制定了科學(xué)合理、操作性強的氣流試驗方案，包括如測試位置、高度和范圍的選擇，煙霧發(fā)生裝置的發(fā)煙量、噴出角度，氣流流型視頻資料的審核標(biāo)準(zhǔn)與存檔管理要求等；②關(guān)注動態(tài)操作情況下，首過空氣對操作面的保護情況，通過氣流流型試驗指導(dǎo)人員日常規(guī)范無菌操作。

2.4 加強環(huán)境清潔消毒管理，基于QRS 系統(tǒng)確定環(huán)境監(jiān)測的位點、頻率和方法，確保環(huán)境消毒和監(jiān)測的有效性 對于無菌生產(chǎn)控制，潔凈室的消毒是保證無菌生產(chǎn)環(huán)境的基礎(chǔ)，環(huán)境監(jiān)測是評價無菌保障系統(tǒng)運行情況的重要手段，有效的環(huán)境監(jiān)測對指導(dǎo)無菌生產(chǎn)實施、及時發(fā)現(xiàn)偏差、評價產(chǎn)品質(zhì)量均具有重要意義。建議檢查員在現(xiàn)場檢查時重點關(guān)注以下幾點：①企業(yè)是否基于風(fēng)險評估和驗證建立了合理的消毒規(guī)程，并在消毒前進行充分的清潔以確保消毒的有效性；②環(huán)境監(jiān)測策略的科學(xué)性、合理性，包括環(huán)境監(jiān)測計劃是否結(jié)合企業(yè)廠房設(shè)施設(shè)備情況、工藝操作流程和氣流流型試驗等因素綜合評估確定實際生產(chǎn)過程中具有代表性的監(jiān)測位點、頻率和方法；③持續(xù)關(guān)注無菌監(jiān)測執(zhí)行的規(guī)范性。有的企業(yè)無菌監(jiān)測數(shù)據(jù)非常完美，檢查時卻發(fā)現(xiàn)采樣操作不規(guī)范，如人員手部取樣前噴灑了消毒劑、表面取樣接觸時間不足、接觸面積不夠、培養(yǎng)基平皿制備厚度不足等。因此，建議檢查員現(xiàn)場檢查時，重點關(guān)注環(huán)境監(jiān)測的取樣時機、取樣方法的代表性等。

2.5 關(guān)注滅菌工藝和污染控制措施設(shè)計的合理性和執(zhí)行的有效性 滅菌工藝應(yīng)定期驗證及對無菌生產(chǎn)要采取充分的防污染措施是國內(nèi)現(xiàn)行版GMP 無菌附錄已明確要求的，但在生產(chǎn)檢查實踐中很多企業(yè)在執(zhí)行物料、設(shè)備、組件的滅菌工藝驗證和日?？刂品矫孢€存在不足，如：①滅菌工藝驗證中裝載模式描述較為粗放，對于物料、組件等在滅菌柜內(nèi)的放置方式、擺放位置等不明確，驗證資料中沒有清晰明確的放置示意圖或說明，根據(jù)驗證資料輸出的滅菌操作規(guī)程、操作記錄也無相應(yīng)內(nèi)容，導(dǎo)致無法確認(rèn)日常滅菌操作與驗證狀態(tài)的一致性；②滅菌工藝驗證中溫度探頭或生物指示劑放置的位置是否代表最差條件的評估不充分；③滅菌后器具的轉(zhuǎn)移、組裝等操作的流程設(shè)計不完善，存在二次污染風(fēng)險。為了保障滅菌工藝和防污染措施的有效性，建議檢查員在現(xiàn)場檢查過程中重點關(guān)注：①企業(yè)是否針對待滅菌物品梳理了清單并明確相應(yīng)的包裝形式和裝載方式，每種裝載方式應(yīng)有清晰的文件規(guī)定和充分的培訓(xùn)，操作記錄應(yīng)能明確追溯滅菌裝載即相應(yīng)參數(shù)；②企業(yè)應(yīng)結(jié)合滅菌設(shè)備的結(jié)構(gòu)、待滅菌物品的性質(zhì)和包裝形式、裝載方式等合理設(shè)置驗證探頭、日常監(jiān)測探頭和生物指示劑的放置位置；③結(jié)合動態(tài)生產(chǎn)操作關(guān)注滅菌后物料、組件等轉(zhuǎn)移、組裝操作的規(guī)范性。

2.6 關(guān)注新技術(shù)引入后的風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，確保新技術(shù)不會帶來額外的風(fēng)險 隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)也逐步引入國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，技術(shù)革新能提升質(zhì)量保證能力，但并不是使用了新技術(shù)就一勞永逸。如很多一次性生物反應(yīng)器、一次性儲液袋、一次性PUPSIT 等一次性使用系統(tǒng)采用輻照方式滅菌，生產(chǎn)及儲運過程中的內(nèi)毒素控制需要列入CCS 進行評估和考量，必要時也可考慮對購入的一次性使用系統(tǒng)開展內(nèi)毒素抽檢及監(jiān)測；PUPSIT雖然降低了過濾器瑕疵掩蓋的風(fēng)險，但管路連接，系統(tǒng)裝置通常更復(fù)雜，特別是改造設(shè)備引入重復(fù)使用的PUPSIT 系統(tǒng)后，企業(yè)均應(yīng)充分評估新系統(tǒng)的風(fēng)險，驗證并建立合理的清洗、滅菌、使用程序，以滿足CCS 要求。另外，部分過去不要求100%進行包裝完整性檢測的熔封產(chǎn)品逐步提升完整性檢測要求后，也必然會面臨對新檢測設(shè)備或技術(shù)的引入。建議檢查員在檢查過程中關(guān)注企業(yè)變更使用新技術(shù)時開展的風(fēng)險評估是否充分識別了新技術(shù)的風(fēng)險點，以及針對風(fēng)險點采取的風(fēng)險控制措施是否有效。

3 小結(jié)

無菌藥品屬于藥品中的高風(fēng)險產(chǎn)品，對微生物、顆粒、熱原/內(nèi)毒素的管控是污染控制的核心問題。雖然我國現(xiàn)行2010 版GMP 無菌藥品附錄在管理原則上基本已經(jīng)覆蓋了無菌藥品管理的要求，但隨著制藥行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管要求的提升，風(fēng)險管理理念需不斷深入，管理能力和措施需不斷優(yōu)化。通過研究PIC/SGMP 無菌藥品修訂，結(jié)合我國無菌檢查實施情況探討無菌藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的關(guān)注策略，將有助于提升國內(nèi)無菌藥品現(xiàn)場檢查的能力水平。