楊 軼，雷 璐，鄭 紅

(四川省攀枝花市中西醫(yī)結合醫(yī)院，四川 攀枝花 617000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要特征為氣流受限與持續(xù)性呼吸道癥狀，通常由氣道和(或)肺泡受到有毒物質(zhì)侵害所致。COPD病情通常呈現(xiàn)進行性發(fā)展，氣道炎癥為COPD的病理基礎，故抗炎治療地位至關重要。相關研究表明[1]他汀類藥物-辛伐他汀除了調(diào)脂，還具有抗炎、調(diào)節(jié)細胞凋亡、抗氧化的作用，治療COPD效果顯著。布地奈德/福莫特羅[2]的有效成分為吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)與β2-受體激動劑，其中ICS具備高效抗炎能力，β2-受體激動劑具有強大特異性，作用于起到后持續(xù)性產(chǎn)生支氣管舒張效果。本研究采用布地奈德/福莫特羅霧化吸入聯(lián)合辛伐他汀對老年COPD患者進行治療，觀察聯(lián)合治療是否存在更多的獲益。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年3月至2022年3月我院收治的94例老年COPD穩(wěn)定期患者。納入標準：①符合COPD診斷標準[3]且處于疾病穩(wěn)定期，無急性加重臨床表現(xiàn)；②年齡65～80歲；③未服用過相關治療藥物或未參與過相關試驗。排除標準：①合并其他器官疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；②哺乳期或妊娠患者；③各種原因無法配合完成試驗者。將采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅吸入治療的患者納入對照組，男28例，女19例；年齡65～74歲[(68.92±5.73)歲]；根據(jù)第1秒用力呼氣容量(FEV1)/用力肺活量(FVC)與FEV1%預計值對病情嚴重程度進行分級：輕度13例，中度26例，重度8例；患病時間2～21年[(11.81±4.32)年]。將采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅聯(lián)合辛伐他汀治療的患者納入試驗組，男27例，女20例；年齡41～77歲[(59.02±5.53)歲]；嚴重程度：輕度14例，中度26例，重度7例；患病時間3～22年[(12.16±4.04)年]。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究已獲得患者及志愿者知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法對照組采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅經(jīng)口吸入，遵循COPD相關治療指南[6]給予患者祛痰劑、止咳劑以及茶堿類藥物等常規(guī)治療；布地奈德/福莫特羅(生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，國藥準字：H20090773)吸入治療，每次160 μg/4.5 μg，2次/日，治療3月。試驗組采用常規(guī)治療+布地奈德/福莫特羅經(jīng)口吸入聯(lián)合辛伐他汀，辛伐他汀(生產(chǎn)廠家：天津懷仁制藥有限公司，國藥準字：H20113105)晚間一次性服用，每次20 mg，治療3月。

1.3 觀察指標①治療效果[4]：咳痰、咳嗽等臨床癥狀、各項檢查指標與炎癥反應顯著好轉(zhuǎn)判定為顯效；癥狀、檢查指標以及炎癥反應較治療前改善判定為有效；癥狀、檢查指標及炎癥反應無變化甚至惡化判定為無效?？傆行?顯效+有效。②氣道重塑程度：選用酶聯(lián)免疫試驗(ELISA)測定[5]，指標包括：激活素A(ACT-A)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)以及結締組織/堿性成纖維細胞生長因子(CTGF/b-FGF)；③運動耐力：采用6分鐘步行距離測試(6MWT)檢測[6]：囑咐患者在規(guī)定距離內(nèi)行走，并記錄患者6分鐘內(nèi)步行最大距離；④Th1/Th2細胞因子水平：采用雙抗體夾心ELISA(ABC-ELISA)[7]測定兩組患者治療前、后γ干擾素(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)及其比值水平。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較試驗組治療總有效率顯著高于對照組(χ2=5.045，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組氣道重塑程度比較治療前兩組氣道重塑程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF水平均下降，試驗組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組氣道重塑程度比較

2.3 兩組6MWT比較治療前兩組6MWT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組6MWT評分增加，試驗組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組6MWT比較 (m)

2.4 兩組Th1/Th2細胞因子水平比較治療前兩組IFN-γ、IL-6及IFN-γ/IL-6比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組IFN-γ水平及IFN-γ/IL-6上升，IL-6水平下降，且試驗組變化程度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者Th1/Th2細胞因子水平比較

3 討論

布地奈德/福莫特羅中布地奈德可減輕氣道黏膜炎癥反應，福莫特羅對氣道相應受體具有親和性、高選擇性、高效的特點，起到持續(xù)舒張支氣管的作用[8，9]。辛伐他汀是一種他汀類藥物，在調(diào)脂外也可存在一定的抗炎作用，其作用原理為將T細胞數(shù)量控制在一定范圍內(nèi)，通過多種途徑使炎性因子凋亡以緩和患者炎癥水平[10]。兩者聯(lián)合對老年COPD穩(wěn)定期患者的療效比較，試驗組優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合后療效獲得顯著提升。相關研究認為COPD的本質(zhì)為呼吸道炎癥引起的氣道重塑，肺實質(zhì)與氣道壁結構被破壞、產(chǎn)生炎癥反應等情況導致肺氣腫、管腔狹窄進而逐漸發(fā)展為不可逆氣流受限，進而導致患者發(fā)生呼吸衰竭[11]。氣道重塑是COPD患者的主要特征，而氣道重塑相關指標如ACT-A等可反映患者氣道重塑程度以及病情發(fā)展情況[12]。另一方面，COPD患者隨著疾病發(fā)展肺功能逐漸下降進而導致患者運動、耐力等各方面下降，因此可應用運動耐力變化如6MWT可對COPD患者治療效果進行判定。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF均下降，6MWT均上升，試驗組變化更明顯，提示采用布地奈德/福莫特羅聯(lián)合辛伐他汀可顯著改善老年COPD患者氣道重塑程度以及提升運動耐力。ACT-A屬于炎性介質(zhì)，可參與細胞增殖代謝、維持內(nèi)環(huán)境等生理調(diào)控[13]；CTGF與b-FGF可分別促進成纖維細胞增殖、胞外基質(zhì)聚集與平滑肌增殖[14]，辛伐他汀通過抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，以阻斷其代謝途徑、干涉Rho蛋白異戊二烯化而Rho的GTP酶是CTGF表達必不可少的基礎[15]，故在COPD患者采用布地奈德/福莫特羅聯(lián)合辛伐他汀治療后上述指標水平均有顯著下降，表明氣道重塑進程得到有效抑制，有助于維持患者肺功能穩(wěn)定；TGF-β1在正常人體中來源廣泛，但當COPD患者發(fā)病時淋巴細胞、成纖維細胞、肺局部浸潤的中性粒細胞為其主要來源，TGF-β1作為一種多功能細胞調(diào)節(jié)因子，可采用分泌的方式通過細胞表面受體信號傳導途徑對細胞凋亡、分泌及增殖進行調(diào)控，氣道平滑肌細胞可在TGF-β1的刺激下由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型進而使管腔變窄、限制管腔擴張，參與氣道重塑而當患者服用辛伐他汀后，辛伐他汀通過抑制膠原纖維增生從轉(zhuǎn)錄水平對TGF-β1進行抑制，減少TGF-β1的表達故TGF-β1水平下降[16]。另有研究顯示：兩組治療后IFN-γ水平上升、IL-6下降、兩者比值上升，試驗組Th1/Th2細胞因子水平高于對照組。任會均等[17]研究表明,COPD患者反復急性發(fā)作后體內(nèi)細胞功能優(yōu)勢由Th1逐漸轉(zhuǎn)化為Th2，Th1細胞活性亦逐漸較Th2細胞弱。Th2細胞產(chǎn)生IL-6，當IL-6水平上升后B淋巴細胞被激活，合成免疫球蛋白，隨后促進氣道黏液分泌、血管通透性增加從而加重患者臨床癥狀[18]。IFN-γ由Th1細胞產(chǎn)生，可促進細胞免疫、刺激免疫細胞清除抗原性物質(zhì)，有利于清除感染源[19]。辛伐他汀通過減少炎性因子mRNA的表達以減少IL-6表達，抑制其參與炎癥反應；而布地奈德/福莫特羅通過增加細胞活性使得作為炎癥標記的IFN-γ水平增加，故藥物聯(lián)合可在一定程度上對Th1/Th2細胞因子水平進行提升。