梁文琪，蔡婭茜，曹 靈，2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 瀘州 646000；2.四川省腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 瀘州 646000)

近年來慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的發(fā)病率和死亡率逐年上升，其前期癥狀隱匿，約20%～30%的患者在首次就診時其腎功能損害程度已不可逆轉(zhuǎn)，腎功能的持續(xù)丟失將導(dǎo)致患者最終只能依賴于腎臟替代治療維持生命。微炎癥普遍存在于CKD患者體內(nèi)，通過不同作用途徑加速腎功惡化，并參與到多種CKD并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[1]。纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio,FAR)與全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammatory response index, SIRI)均與炎性反應(yīng)相關(guān)，已被用于腫瘤[2]、心血管疾病[3,4]、血管炎[5]等多種炎癥相關(guān)疾病的診斷與預(yù)后。由Fib與SIRI組成的F-SIRI評分也開始應(yīng)用于腫瘤疾病術(shù)前評估[6]。本研究探討FAR、SIRI與CKD3～5期患者腎功能進展的相關(guān)性，并評估其預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年4月至2020年12月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科住院診斷為CKD 3～5期患者437例，納入標準：①符合KDIGO指南診斷標準[7]；②年齡≥18歲；③首診資料齊全；④隨訪時間≥6個月。排除標準：①已行腎臟替代治療；②近半月內(nèi)有嚴重活動性感染；③合并嚴重肝功能障礙或發(fā)生急性腎損傷；④合并活動性風(fēng)濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤疾病等；⑤近期有激素、免疫抑制劑藥物服用史；⑥近期存在嚴重創(chuàng)傷史和(或)手術(shù)史；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧失訪或結(jié)局資料嚴重缺失。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且所有患者均知情同意。

1.2 方法①收集患者性別、年齡、血壓、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、原發(fā)疾病、合并癥等一般臨床資料。②收集患者住院期間首次獲得的基線指標，包括白細胞及亞群計數(shù)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、估算腎小球濾過率(eGFR)、尿酸、鈣、磷、全段甲狀旁腺素(iPTH)、纖維蛋白原(Fib)、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、24小時尿蛋白定量。計算FAR、SIRI、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)比值。③分組與隨訪：分別以FAR、SIRI中位數(shù)水平[8]0.10、2.30將患者分為高/低FAR組、高/低SIRI組。對所有患者進行至少6個月隨訪，研究的終點事件為腎功能進展。進展定義[8]：患者eGFR下降≥50%(即基于GFR的腎功能分期改變)或患者首次接受RRT。隨訪方式包括追蹤查詢醫(yī)院住院及門診病歷系統(tǒng)或逐一電話進行追蹤。所有患者均隨訪至出現(xiàn)死亡，或達終點事件，或至截止日期2021年12月31日。截止終點日期前未發(fā)生結(jié)局事件者被定為截尾數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料中滿足正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布以中位數(shù)(Q1,Q3)表示，組間比較分別采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)；組間腎功能維持率的比較采用Kaplan-Meier法；采用多因素COX回歸分析與CKD進展相關(guān)的獨立危險因素；采用ROC曲線分析各指標對腎功能進展的預(yù)測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料本研究中位隨訪時間為30.89個月。男230例(52.63%)，女207例(47.37%)，年齡(56.57±14.86)歲。截止2021年12月31日，共有190例患者發(fā)生腎功能進展(約占43.48%)，包括101例eGFR下降≥50%、74例開始行血液透析、13例開始行腹膜透析、2例行腎移植術(shù)，18例患者死亡。

2.2 不同分組患者臨床資料比較與低FAR組相比，高FAR組年齡更大，合并糖尿病及心血管疾病例數(shù)更多，原發(fā)病因中糖尿病占比更大；WBC、hs-CRP、NLR、PLR、TC、P、24小時尿蛋白定量水平更高；舒張壓、HGB、Alb、eGFR、Ca水平更低(P<0.05)。見表1、表2。與低SIRI組相比，高SIRI組年齡更大，男性及合并糖尿病及心血管疾病例數(shù)更多，原發(fā)病因中糖尿病占比更大；WBC、hs-CRP、NLR、PLR、TC、TG水平更高；eGFR、HGB、Alb水平更低(P<0.05)。見表3、表4。

表1 低FAR組與高FAR組一般資料比較

項目低FAR組(n=219)高FAR組(n=218)統(tǒng)計量P舒張壓(mmHg)90.78±17.4186.87±16.26t=2.4260.016原發(fā)疾病[n(%)] 高血壓64(29.2)49(22.5)χ2=4.0300.053 糖尿病50(22.8)81(37.2)χ2=10.6800.001 慢性腎炎73(33.3)78(35.8)χ2=0.2890.591 其他32(14.6)30(13.8)χ2=0.0650.799合并癥[n(%)] 高血壓169(77.2)171(78.4)χ2=0.1020.749 糖尿病54(24.7)91(41.7)χ2=14.384<0.001 心血管疾病75(34.2)101(46.3)χ2=6.6320.010

表2 低FAR組與高FAR組實驗室指標比較

表3 低SIRI組與高SIRI組一般資料比較

表4 低SIRI組與高SIRI組患者實驗室指標比較

2.3 FAR、SIRI與其他微炎癥指標相關(guān)性分析FAR和SIRI均與NLR、PLR、WBC、Fib、hs-CRP呈正相關(guān)，與Alb呈負相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 FAR、SIRI與其他炎癥指標相關(guān)性分析

2.4 不同水平FAR、SIRI腎功能維持率比較Kaplan-Meier生存曲線示高FAR組(log-rank=73.864,P<0.001)和高SIRI組(log-rank=37.947,P<0.001)的腎功能維持率均低于低FAR組和低SIRI組。見圖1、圖2。

圖1 高、低FAR組生存曲線圖

圖2 高、低SIRI組生存曲線圖

2.5 CKD3～5期患者腎功能進展的影響因素分析高FAR、高SIRI、性別、合并糖尿病、eGFR以及血磷是CKD3～5期患者腎功能進展的獨立危險因素(P<0.05)。見表6。

表6 CKD3～5期患者腎功能進展的影響因素分析

2.6 FAR、SIRI、hs-CRP、NLR、PLR對腎功能進展預(yù)測效能FAR、SIRI對腎功能進展預(yù)測效能大于hs-CRP、NLR、PLR，F(xiàn)AR聯(lián)合SIRI預(yù)測效能更優(yōu)(P<0.05)。見表7、圖3。

表7 微炎癥指標對腎功能進展的預(yù)測效能比較

圖3 不同微炎癥指標預(yù)測腎功能進展的ROC曲線圖

3 討論

CKD作為全球性慢性疾病，具有高患病率、低知曉率、高死亡率及低防治率等特點，如何有效延緩其進展，一直是臨床研究的熱點與難點[9]。KDOQI指南建議CKD 1～2期的診斷期除了依靠eGFR的下降，還需同時對患者進行尿液及影像學(xué)等其他方法檢查[10]，因此1～2期患者在臨床診斷率較低，且大多數(shù)腎功能進展非常緩慢，往往在腎功能喪失至3期及以后才得到患者重視。微炎癥作為CKD的常見并發(fā)癥，伴隨并促進著疾病的整個進程。傳統(tǒng)的炎癥相關(guān)蛋白(如hs-CRP、SAA)和炎性因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)被普遍接受用于評估機體內(nèi)微炎癥狀態(tài)[11]。然而由于受到檢測技術(shù)和費用的限制，目前多用于基礎(chǔ)研究，在臨床難以廣泛開展。因此，尋找更具可行性的評估患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的臨床指標，對臨床具有重要的理論指導(dǎo)意義。

FAR最早于2016年被提出，F(xiàn)ib是血栓形成的重要反應(yīng)底物，參與機體內(nèi)源性凝血過程。同時，F(xiàn)ib已被證明可作為急性期炎癥反應(yīng)物，促進IL-1、IL-6等促炎細胞因子的合成[12]。其在腎臟中可以通過激活TLR2、ICAM-1等信號通路促進成纖維細胞增殖，進而促進腎纖維化的發(fā)生與發(fā)展[13]。白蛋白不僅是衡量機體營養(yǎng)狀況的靈敏指標，亦被證實具有抗炎、抗氧化等特性。研究表明，白蛋白能與IL-6和TNF-α相互作用，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[14]。SIRI由中性粒細胞與單核細胞計數(shù)乘積再除以淋巴細胞計數(shù)所得，近年來，白細胞及其亞群在免疫炎癥反應(yīng)中的作用受到了越來越廣泛的關(guān)注。中性粒細胞可以通過釋放多種細胞因子和趨化因子參與機體炎癥反應(yīng)，其水平的升高可以反應(yīng)氧化應(yīng)激的發(fā)生[15]。單核細胞在穩(wěn)定狀態(tài)下可以向巨噬細胞分化，參與機體免疫監(jiān)視與免疫調(diào)控。單核細胞的增加可能會導(dǎo)致其向脂質(zhì)巨噬細胞分化，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展發(fā)展。有研究指出eGFR下降與單核細胞計數(shù)升高有關(guān)[16,17]。淋巴細胞作為重要免疫細胞，其水平的減少，亦可以反映機體營養(yǎng)水平的惡化[18]。本研究在相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR和SIRI在CKD患者體內(nèi)與hs-CRP、NLR、PLR等臨床炎癥指標均呈正相關(guān)，與既往研究相符，進一步證實了FAR和SIRI是可以反應(yīng)CKD患者全身炎癥狀態(tài)的指標。

對隨訪結(jié)局進行分析，發(fā)現(xiàn)高FAR和高SIRI組患者的腎功能維持率明顯低于低FAR、SIRI組患者。表明較高水平的FAR和SIRI，進展到終點事件的時間更短。多因素分析顯示高FAR水平和高SIRI水平是腎功能進展的獨立危險因素。此外，我們還發(fā)現(xiàn)性別、合并糖尿病、血清磷以及eGFR對其腎功能進展風(fēng)險也具有獨立預(yù)測價值，與既往研究結(jié)果相符。通過繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)FAR和SIRI的曲線下面積均明顯大于NLR、PLR、hs-CRP，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，通過進一步比較以上指標的靈敏度與特異度，提示FAR、SIRI與既往研究較多的臨床微炎癥指標相比，對疾病進展可能具有更好的預(yù)測價值，但FAR和SIRI二者進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究為單中心研究，樣本量有限，我們調(diào)整了與CKD患者預(yù)后相關(guān)部分較為重要的危險因素，可能還存在另外一些混雜因素(如藥物對患者預(yù)后的影響)沒有完全排除，且受既往檢測條件的限制，未能檢測IL-1、IL-6、TNF-α等傳統(tǒng)炎性因子水平，因此需進一步證實和探討所得結(jié)論。

綜上，F(xiàn)AR代表全身炎癥、營養(yǎng)以及血流動力學(xué)改變的結(jié)合，SIRI代表炎癥激活與炎癥調(diào)節(jié)之間的平衡，二者克服了單一指標的局限性和不同混雜因素的影響?？勺鳛榉磻?yīng)中晚期CKD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的新型炎癥指標，高FAR和SIRI水平是患者腎功能進展的獨立危險因素，在預(yù)測價值上或可優(yōu)于既往所提出的NLR、PLR和hs-CRP，聯(lián)合FAR與SIRI可獲得更加穩(wěn)定的預(yù)測效能。提示今后在臨床中可以此對中晚期CKD患者進行危險分層，建議高?；颊呒訌婋S訪、檢測指標變化趨勢并在必要時積極采取針對性干預(yù)措施，對有效延緩CKD進展、改善CKD患者預(yù)后具有重要意義。