胡敬利，李 玲，焦宏梅，李 楊，劉付玉

(1.山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院 a.麻醉手術(shù)科, b.檢驗(yàn)科,山東 臨沂 276000；2.山東省臨沂市人民醫(yī)院麻醉手術(shù)部，山東 臨沂 276001)

胃癌作為消化道腫瘤中最高發(fā)的惡性病種，老年人居多，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增高。隨著加速康復(fù)外科的逐漸普及，用于治療胃癌的傳統(tǒng)開(kāi)放術(shù)式也逐漸被微創(chuàng)腹腔鏡方式所替代[1]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post operative cognitive dysfunction, POCD)是指在手術(shù)結(jié)束后的一段時(shí)間內(nèi)患者出現(xiàn)精神、認(rèn)知、社交等方面的異常，多認(rèn)為與患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、多種炎性因子的釋放等因素有關(guān)[2]。老年人由于血管彈性較差，免疫調(diào)節(jié)能力下降，為POCD的高發(fā)人群。甲氧明作為一種高選擇性α1受體激動(dòng)劑，常和目標(biāo)導(dǎo)向液體治療相結(jié)合以維持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[3]。但研究證明，單純硬膜外麻醉時(shí)甲氧明可促進(jìn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，從而增加患者術(shù)后POCD的發(fā)生率[4]。本研究通過(guò)觀察全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉下在術(shù)中泵注不同速率甲氧明對(duì)老年患者早期POCD發(fā)生率和血清炎性因子的影響，以探討腹腔鏡胃癌根治術(shù)中甲氧明的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇臨沂市腫瘤醫(yī)院2021年5月至2022年7月收治的胃癌手術(shù)患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：擇期行腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡60～79歲，體重56～78 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肺等重要器官功能有障礙者；②服用精神類藥品者；③有認(rèn)知功能障礙者；④合并高血壓等疾病患者；⑤脊柱解剖異?；蚣顾璨∽冋摺Ｋ谢颊吆图覍傩g(shù)前均已簽署知情同意書(shū)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B1、B2三組各30例。三組患者年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。該試驗(yàn)已獲臨沂市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組患者基本情況比較

1.2 方法所有患者均采用腹腔鏡下行胃癌根治術(shù)式。術(shù)前常規(guī)禁飲食，入室后監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、無(wú)創(chuàng)血壓(BP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)。局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管并測(cè)壓。麻醉操作：三組患者在監(jiān)護(hù)下開(kāi)始行硬膜外穿刺置管，穿刺間隙T9～10，穿刺成功置入硬膜外導(dǎo)管后，給予1%利多卡因3～5 ml試驗(yàn)量，5 min后觀察麻醉效果，并確認(rèn)未置入血管內(nèi)或者蛛網(wǎng)膜下腔，隨后采用瑞馬唑侖(2 mg/kg)+舒芬太尼(0.3 μg/kg)+羅庫(kù)溴銨(0.6 mg/kg)常規(guī)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，采用七氟醚(2%)進(jìn)行麻醉維持，維持患者BIS值在40～60；間斷硬膜外推入0.375%羅哌卡因5～10 ml，若硬膜外麻醉效果不佳，可泵注瑞芬太尼0.1～2 μg/(kg·min)作為麻醉補(bǔ)救措施；另外根據(jù)手術(shù)時(shí)長(zhǎng)定時(shí)追加肌松藥，以滿足手術(shù)需要。當(dāng)A組患者血壓下降幅度>基礎(chǔ)血壓20%，又或者收縮壓≤80 mmHg時(shí)，靜脈推注甲氧明2 mg，B1組和B2組在硬膜外給予試驗(yàn)量后隨即預(yù)防性推注甲氧明1 mg，并以2 μg/(kg·min)和4 μg/(kg·min)泵注，必要時(shí)可追加甲氧明1～2 mg，使患者血壓波動(dòng)維持在基礎(chǔ)血壓值的±20%。若三組患者在補(bǔ)救性推注甲氧明后，血壓仍然頑固性降低，可靜脈推注麻黃堿6 mg；反之，若患者血壓升高幅度大于基礎(chǔ)血壓值20%時(shí)，應(yīng)停止泵注甲氧明，必要時(shí)調(diào)整各麻醉藥用量。當(dāng)患者心率小于50次/分時(shí)視為心動(dòng)過(guò)緩，可靜脈注射阿托品0.5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)①患者基本資料：包括年齡、身高、體重、手術(shù)時(shí)間及拔管時(shí)間。②術(shù)后早期認(rèn)知功能比較：采用MMSE[5]對(duì)患者術(shù)前1 d、術(shù)后1、3、7 d的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。正常27～30分，認(rèn)知功能越差分值越低,術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前的2分以上,則表示發(fā)生認(rèn)知功能障礙。③術(shù)前1 d及術(shù)后12 h抽取患者靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定患者IL-6、IL-10、TNF-α水平；④記錄術(shù)中患者低血壓(血壓下降幅度>基礎(chǔ)血壓20%或收縮壓≤80 mmHg)和心動(dòng)過(guò)緩(心率<50次/分)發(fā)生次數(shù)、甲氧明補(bǔ)救次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，多重比較采用Dunnett′st檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比來(lái)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組手術(shù)前后MMSE評(píng)分比較術(shù)前及術(shù)后7 d三組患者M(jìn)MSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后1、3 d 三組患者M(jìn)MSE 評(píng)分均較術(shù)前不同程度下降(P<0.05)，B1、B2組MMSE評(píng)分高于A組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者 MMSE 評(píng)分比較 (分)

2.2 三組術(shù)前1 d及術(shù)后12 h IL-6、IL-10、TNF-α水平比較術(shù)前1 d三組患者 IL-6、IL-10、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組術(shù)后12 h IL-6、IL-10、TNF-α水平均較術(shù)前增高，且A組患者術(shù)后IL-6、IL-10、TNF-α水平均高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組患者 IL-6、IL-10、TNF-α水平比較 (pg/ml)

2.3 三組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生次數(shù)及甲氧明補(bǔ)救次數(shù)比較A組低血壓發(fā)生率高于B1、B2組，B2組低血壓發(fā)生率低于B1組(P<0.05)；三組患者心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B2組補(bǔ)救次數(shù)明顯少于B1組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組患者低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率及補(bǔ)救次數(shù)

3 討論

麻醉與認(rèn)知功能研究是近年來(lái)圍術(shù)期醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)問(wèn)題，同時(shí)也是認(rèn)知科學(xué)與神經(jīng)領(lǐng)域的重要研究方向，其相關(guān)問(wèn)題影響患者術(shù)后康復(fù)和遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸，因此被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。全麻復(fù)合硬膜外麻醉可顯著緩解患者痛苦、穩(wěn)定患者心血管功能[6]，硬膜外麻醉被認(rèn)為與相對(duì)較低的POCD發(fā)生率相關(guān)，因此被廣泛用于腹腔鏡胃癌根治術(shù)中。但是對(duì)于心血管儲(chǔ)備能力較差的老年患者來(lái)說(shuō)，硬膜外麻醉容易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，術(shù)中易出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致各種炎癥因子的釋放，而POCD的發(fā)生與術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)幅度大、炎癥因子釋放密切相關(guān)[2]。近年來(lái)指南推薦適量補(bǔ)充液體同時(shí)使用血管活性藥物α1受體激動(dòng)劑維持麻醉期間循環(huán)穩(wěn)定[7]。甲氧明作為一種對(duì)α1受體具有高度選擇性的激動(dòng)劑，在升高血壓的同時(shí)，可反射性降低心率和心肌耗氧量，常被作為圍術(shù)期升高血壓的一線血管活性藥物[8]。

年齡是發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素[9]。研究顯示，60歲以上的患者在術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率為40%[10]。目前POCD的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，但已有報(bào)道證實(shí)中樞性炎癥反應(yīng)與POCD之間存在緊密聯(lián)系[11]。還有研究表明，敲除IL-6R基因的小鼠在接受手術(shù)時(shí)血漿中的IL-6、IL-10、TNF-α并不會(huì)升高，小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，小鼠未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[12]。在本研究中，A組炎性因子水平明顯高于其他兩組，在術(shù)后1、3 d MMSE 評(píng)分A組也相應(yīng)較B1、B2組明顯降低。有可能是因?yàn)槭中g(shù)期間的創(chuàng)傷增加了血腦屏障的通透性，A組患者體內(nèi)高水平的炎性因子在短時(shí)間內(nèi)快速釋放，通過(guò)受損的血腦屏障，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)毒性反應(yīng)[13]，從而干擾神經(jīng)元活動(dòng)和突觸傳遞，最終損害患者認(rèn)知功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。故該研究結(jié)果也支持POCD可能與這三種炎性因子的釋放有關(guān)。

外科損傷、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、疼痛刺激等均可激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致各種炎性因子的釋放；而腫瘤患者由于體內(nèi)腫瘤細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子被激活，自身就可以協(xié)調(diào)炎性因子的產(chǎn)生[14]，包括IL-6、IL-10等。此外TNF-α能夠引起腫瘤細(xì)胞凋亡[15]，是指導(dǎo)腫瘤患者治療方案的重要參考指標(biāo)，所以上述炎性因子對(duì)腫瘤患者治療及預(yù)后有著非常重要的意義。在本研究中，低血壓發(fā)生率較高的A組在術(shù)后12 h的IL-6、IL-10、TNF-α水平明顯高于B1、B2兩組。這說(shuō)明血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定也有可能會(huì)影響患者體內(nèi)炎性因子水平。相關(guān)研究也證明，血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)與IL-6、IL-10、TNF-α呈明顯相關(guān)性[16]?？赡艿脑蚴腔颊咴诎l(fā)生低血壓時(shí)可誘發(fā)先天免疫應(yīng)答中的補(bǔ)體激活及細(xì)胞因子的釋放，從而進(jìn)一步導(dǎo)致血管舒張因子和負(fù)性肌力因子的上調(diào)[17,18]，并對(duì)組織氧合和器官功能產(chǎn)生不利影響，患者循環(huán)系統(tǒng)灌注較差，組織缺血缺氧。這一系列應(yīng)激序貫反應(yīng)激活了機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)[19]，從而導(dǎo)致炎性因子的釋放，嚴(yán)重者可觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征[20]。

本研究還發(fā)現(xiàn)A組患者低血壓發(fā)生率較B1、B2組明顯升高，說(shuō)明在術(shù)中甲氧明間斷給藥方式不足以維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可能與甲氧明給藥劑量過(guò)小、或者由于胃癌根治術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，單次給藥時(shí)間超過(guò)甲氧明的半衰期有關(guān)，故A組需多次推注甲氧明以維持血壓平穩(wěn)。而B(niǎo)1、B2組由于是持續(xù)泵注，可以始終把甲氧明的血藥濃度維持在一個(gè)較為穩(wěn)定的水平。此外由于B1組泵注劑量小于B2組，故其持續(xù)靜脈輸注時(shí)藥物達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，在泵注初期有可能達(dá)不到甲氧明的有效血藥濃度，故B1組低血壓發(fā)生率高于B2組，甲氧明補(bǔ)救性給藥次數(shù)也相應(yīng)增加。由此可見(jiàn)，持續(xù)泵注甲氧明4 μg/(kg·min)時(shí)，患者血流動(dòng)力學(xué)更趨于穩(wěn)定，這對(duì)于手術(shù)的順利開(kāi)展及圍術(shù)期患者生命體征的平穩(wěn)具有重要意義。

綜上所述，全麻復(fù)合硬膜外麻醉下在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中持續(xù)泵注甲氧明可明顯降低老年患者術(shù)后POCD發(fā)生率，并且能減少炎癥介質(zhì)的釋放；當(dāng)甲氧明持續(xù)泵注速度為4 μg/(kg·min)時(shí)，患者血流動(dòng)力學(xué)更趨于穩(wěn)定。