施 嫻，敬婉逸，譚 燕，侯靚思，黃貴祥

(1.四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院產(chǎn)科，四川 簡(jiǎn)陽(yáng) 641400；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.超聲科;b. 婦產(chǎn)科;c. 急診科，四川 成都 610072)

妊娠期高血壓為妊娠期特有并發(fā)癥，發(fā)病率約10%，可導(dǎo)致導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧、新生兒死亡等不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒健康。因此，對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧做出早期診斷，可改善不良妊娠結(jié)局[1, 2]。多普勒超聲檢查臍動(dòng)脈血流指標(biāo)，如阻力指數(shù)(resistance index，RI)、計(jì)算搏動(dòng)指數(shù)(pulse index，PI)、臍動(dòng)脈血流速度峰谷比(S/D)等，可反映胎兒臍血流情況，廣泛應(yīng)用于產(chǎn)前檢查，判斷宮內(nèi)胎兒情況[3]。但臍動(dòng)脈血流受到胎兒體位及孕周等因素的影響，靈敏度不高。由于單一的檢查手段對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的檢查存在漏診現(xiàn)象，臨床更需要多模態(tài)的檢查手段對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧進(jìn)行檢查。人絨毛膜促性腺激素(β-Human chorionic gonadotropin，β-HCG)是一種糖蛋白，在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用[4]，可作為子癇前期發(fā)展和嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[5]。血紅素氧化酶1(heme oxygenase-1，HO-1)是一種應(yīng)激蛋白，在應(yīng)激狀態(tài)下表達(dá)水平升高，與多種疾病密切相關(guān)[6]。王瑩等研究顯示，癇前期患者血清HO-1水平下降，與子癇前期嚴(yán)重程度和妊娠結(jié)局有關(guān)[7]。本研究檢測(cè)β-HCG、HO-1在妊娠期高血壓患者血清水平變化，探討超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1對(duì)妊娠期高血壓孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年12月至2021年4月在我院治療的180例妊娠期高血壓孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合妊娠期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②均為自然妊娠且為單胎的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心腦血管疾病、肝腎疾病者；②有高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退病史者；③多胎妊娠者；④胎兒畸形或胎膜早破、感染等其他產(chǎn)科并發(fā)癥；⑤患者臨床資料及隨訪資料不完整。年齡22～46歲[(27.90±5.60)歲]，孕周(34.56±3.25)周。根據(jù)宮內(nèi)胎兒是否缺氧分為宮內(nèi)胎兒正常組122例和宮內(nèi)胎兒缺氧組58例，兩組孕婦在年齡、孕周、及初產(chǎn)婦比例方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：19-10026)。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.2 方法

1.2.1血清β-HCG、HO-1水平檢測(cè) 采集所有孕婦清晨空腹外周靜脈血3 ml，4 ℃條件下30000 g，離心20 min分離血清，-80 ℃冷凍保存。根據(jù)試劑盒說(shuō)明書，采用ELISA方法檢測(cè)血清β-HCG和HO-1水平，β-HCG檢測(cè)試劑盒(ab100533)、HO-1檢測(cè)試劑盒(ab207621)購(gòu)自美國(guó)Abcam公司。

1.2.2超聲檢查 采用LONGS6彩色多普勒超聲檢測(cè)儀，檢測(cè)兩組孕晚期臍動(dòng)脈血流參數(shù)，檢查時(shí)孕婦取仰臥位，探頭頻率3.0～5.0 MHz，首先對(duì)兩組胎兒進(jìn)行常規(guī)超聲檢測(cè)，檢查臍動(dòng)脈血流聲像圖，連續(xù)測(cè)量3次，計(jì)算平均RI、PI、S/D。超聲檢查均有工作5年以上有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師完成。

1.3 胎兒宮內(nèi)缺氧診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]符合以下其中之一診斷為胎兒宮內(nèi)缺氧：①胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)胎心率基線無(wú)變異并且反復(fù)出現(xiàn)晚期減速或變異減速或胎心過緩(小于110次/分)；②胎心監(jiān)護(hù)縮宮素激惹試驗(yàn)(oxytocin challenge test，OCT)或?qū)m縮應(yīng)激試驗(yàn)(contraction stress test，CST)異常；③胎兒娩出后1 min Apgar 評(píng)分≤7 分；④胎兒頭皮血?dú)夥治霎惓?pH<7.20，PO2<1.3 kPa，PCO2>8.0 kPa)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；ROC曲線分析超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)及血清β-HCG、HO-1對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)價(jià)值，確定其臨界值，并比較曲線下面積(AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)結(jié)果比較與宮內(nèi)胎兒正常組比較，宮內(nèi)胎兒缺氧組臍動(dòng)脈RI、PI、S/D均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)檢查結(jié)果比較

2.2 兩組孕婦血清β-HCG、HO-1表達(dá)水平比較宮內(nèi)胎兒缺氧組血清β-HCG水平顯著高于宮內(nèi)胎兒正常組，HO-1水平顯著低于宮內(nèi)胎兒正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組孕婦血清β-HCG、HO-1表達(dá)水平比較

2.3 超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)價(jià)值根據(jù)ROC曲線確定五項(xiàng)指標(biāo)的臨界值分別為0.7、1.11、3.17、23.76 ng/ml、3.01ng/L。超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)缺氧敏感度為96.55%，特異度為94.26%，顯著高于RI、PI、S/D及血清β-HCG、HO-1單獨(dú)檢測(cè)(Z=3.731、4.898、4.499、4.876、4.944，P<0.001)。見表4與圖1。

表4 超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的ROC曲線

3 討論

妊娠期高血壓可引起圍產(chǎn)兒早產(chǎn)、生長(zhǎng)受限等不良結(jié)局，其病理特征包括微循環(huán)障礙、全身小血管痙攣、血管滲透性增加、臟器血液灌注減少等，引起血流阻力升高，導(dǎo)致胎盤血液供應(yīng)不足，影響胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育[10]。彩超具有無(wú)創(chuàng)、方便、廉價(jià)等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛，可根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)變化判斷宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況[11]。研究表明[12]，妊娠期高血壓孕婦臍動(dòng)脈 RI、PI、S/D升高，與宮內(nèi)胎兒缺氧、胎兒生長(zhǎng)受限等不良預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，宮內(nèi)胎兒缺氧組RI、PI、S/D升高，提示妊娠期高血壓孕婦臍動(dòng)脈血流可能存在胎兒-胎盤循環(huán)障礙，提示RI、PI、S/D升高與妊娠期高血壓患者宮內(nèi)胎兒缺氧有關(guān)。

HCG在妊娠第2周升高，在妊娠20周時(shí)水平趨于穩(wěn)定，變化波動(dòng)較小，臨床上以檢測(cè)血液中β-HCG水平作為機(jī)體HCG水平。幾乎全部在胎盤細(xì)胞中產(chǎn)生，只有極少部分在胎兒腎臟內(nèi)合成，對(duì)胎盤細(xì)胞激素的合成與分泌具有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對(duì)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化過程也起到一定的調(diào)節(jié)作用。HCG一方面可通過其自身激素優(yōu)勢(shì)促使滋養(yǎng)層細(xì)胞侵蝕能力減弱，另一方面使子宮細(xì)胞間的間質(zhì)纖維增加來(lái)加大滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入過程的阻力。β-HCG的產(chǎn)生主要受滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量與氧合程度的影響，妊娠期高血壓由于缺血缺氧，導(dǎo)致滋養(yǎng)增殖，促進(jìn)β-HCG分泌，與妊娠高血壓、胎兒宮內(nèi)窘迫等并發(fā)癥相關(guān)[13]。趙培斐等[14]研究表明，妊娠期孕婦血清β-HCG水平升高與胎兒宮內(nèi)窘迫及宮內(nèi)感染有關(guān)，可以預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局。據(jù)報(bào)道顯示[15]，妊娠期高血壓孕婦血清β-HCG水平明顯升高，且與胎妊娠期高血壓疾病、胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓胎兒宮內(nèi)缺氧者血清中β-HCG水平較正常者顯著升高，與以往報(bào)道一致，提示β-HCG水平升高可能與胎兒宮內(nèi)缺氧有關(guān)。

HO-1是血紅素氧化酶(HO)的一個(gè)亞型，可將血紅素降解為游離鐵、膽綠素和一氧化碳，產(chǎn)生的一氧化碳可減輕低氧及炎癥介質(zhì)的有害作用，調(diào)節(jié)并參與機(jī)體抗炎、抗凋亡及氧化反應(yīng)和炎性反應(yīng)，有助于維持孕期子宮血管的穩(wěn)定性并參與孕期胎盤的形成，與妊娠高血壓的發(fā)病相關(guān)[16]。研究表明[17]，HO-1具有調(diào)節(jié)血管性能的作用，還可直接調(diào)節(jié)胎盤結(jié)構(gòu)和胎盤血管發(fā)育，維持正常妊娠，影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。葉海瓊等[18]建立妊娠高血壓大鼠模型，大鼠胎盤組織HO-1表達(dá)水平降低，使用激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMPK)特異性激動(dòng)劑后，HO-1水平升高，大鼠24 h尿蛋白水平顯著降低，表明HO-1水平與妊娠期高血壓有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，宮內(nèi)胎兒缺氧組患者血清HO-1水平顯著低于正常組，其原因可能是妊娠期高血壓患者存在胎盤缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)等因素，血管、胎盤微環(huán)境明顯遭到破壞，滋養(yǎng)細(xì)胞被大量溶解，致使HO-1水平下降，提示HO-1表達(dá)水平可能與宮內(nèi)胎兒缺氧有關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)缺氧敏感度及特異度，顯著高于RI、PI、S/D及血清β-HCG、HO-1單獨(dú)檢測(cè)，提示超聲臍動(dòng)脈血流參數(shù)聯(lián)合血清β-HCG、HO-1水平對(duì)于妊娠期高血壓患者胎兒宮內(nèi)缺氧有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上，妊娠期高血壓患者RI、PI、S/D降低，血清中β-HCG高表達(dá)，HO-1低表達(dá)，且與胎兒宮內(nèi)缺氧相關(guān)，超聲聯(lián)合血清學(xué)檢測(cè)胎兒宮內(nèi)缺氧具有一定臨床應(yīng)用意義。