鹿曉君，高 莉

(陜西省咸陽市中心醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

胃輕癱是糖尿病發(fā)生率最高的消化道并發(fā)癥，在糖尿病患者中的發(fā)病率高達50%[1]。糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)不僅影響患者的消化系統(tǒng)功能，同時會對患者的其他系統(tǒng)及器官產(chǎn)生影響，如血糖控制不良、心血管疾病、高血壓和視網(wǎng)膜病變風險增加等[2]。因此，DGP不僅是糖尿病患者病情控制不佳的標志，也是未來預(yù)后不良的重要因素。目前針對DGP的治療仍以促進胃動力、胃電刺激以及內(nèi)鏡治療等對癥治療為主，但長期療效不佳，影響患者生活質(zhì)量[3]。中醫(yī)藥學治療DGP具有豐富的理論基礎(chǔ)，能夠通過多靶點調(diào)節(jié)患者的胃腸功能，與西藥聯(lián)合應(yīng)用時能夠提高療效并且降低西藥的不良反應(yīng)[4]。本研究應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療脾胃虛弱證DGP取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月至2021年10月于我院就診的DGP患者90例。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中2型糖尿病(T2DM)的診斷標準[5]；符合DGP診斷標準[6，7]；符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中脾胃虛弱辨證[8]；②年齡18～70歲；③近2周未服用過任何胃腸動力藥物治療。排除標準：①患有消化道腫瘤或既往有胃腸道手術(shù)史者；②胃腸道出血、梗阻、穿孔風險或?qū)Χ嗯肆⑼^敏者；③嚴重的心肺疾病、肝腎功能明顯異常、嚴重血液系統(tǒng)疾??；④患有精神系統(tǒng)疾病，不能配合治療及檢查者；⑤妊娠及哺乳期婦女。隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各45例。觀察組中男15例，女30例；年齡50～70歲[(54.3±8.8)歲]；糖尿病病程2～17年[(9.1±2.9)年]；對照組中男14例，女31例；年齡46～70歲[(52.8±9.3歲)；糖尿病病程2～16年[(9.3±2.5)年]。兩組患者在性別、年齡、病程及合并疾病等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)咸陽市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者或家屬對研究方案及風險知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方案 對照組給予多潘立酮片(生產(chǎn)廠家：華東醫(yī)藥博華制藥有限公司，國藥準字：H20093043)，每次10 mg，每天3次，三餐前口服，連續(xù)服用4周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予針灸聯(lián)合曲麥枳術(shù)丸治療，曲麥枳術(shù)丸(生產(chǎn)廠家：北京同仁堂制藥有限公司，國藥準字：Z11020837)6g，每日2次，餐前半小時服用。針灸治療：針刺取中脘、關(guān)元、氣海、天樞(雙側(cè))、上巨虛(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))，操作方法：患者取仰臥位，選用0.35 mm×50 mm一次性不銹鋼毫針，穴位局部皮膚常規(guī)消毒，直刺10～15 mm，得氣后行捻轉(zhuǎn)補法，留針30分鐘，每10分鐘行針1次。艾灸取胰俞(雙側(cè))、脾俞(雙側(cè))、腎俞(雙側(cè))，操作方法：患者取俯臥位，暴露施灸部位，將姜片置于穴位上，取直徑1cm，高1cm圓柱形艾炷，置于姜片上，點燃艾炷，直至艾炷燃盡，每個穴位灸2壯?；颊哚樉闹委熅鶠楦羧?次，連續(xù)治療4周。分別于治療前及治療結(jié)束后對患者進行血、尿、糞常規(guī)檢測，肝、腎功能檢測以評估治療方案的安全性，同時檢測患者治療前及治療結(jié)束后的空腹及餐前餐后血糖水平，評價治療方案對血糖的影響。

1.2.2體表胃電圖檢測 所有患者于治療前及治療結(jié)束后第2日進行體表胃電圖檢測?；颊呖崭谷⊙雠P位，根據(jù)胃的體表投影，設(shè)置體表電極，采集第一次胃電圖，然后令患者進食標準餐，標準餐每份中包括面包50 g、火腿腸50 g、純凈水400 ml，要求患者在5分鐘內(nèi)吃完，所由食物由研究組統(tǒng)一購買，每一種食物由同一廠家生產(chǎn)。為了避免體表電極的位置發(fā)生變化，所有患者進食時需保持仰臥位體位；于進食的吞咽動作全部結(jié)束5分鐘之后進行餐后胃電圖采集，觀察胃電圖波形主頻率，依據(jù)胃電節(jié)律的離散性計算胃腸電節(jié)律紊亂百分比，每次胃電圖采集時間均≥10分鐘。胃電圖采集及分析人員均有專職技師進行。

1.2.3腸道菌群檢測 所有患者于治療前及治療結(jié)束后取新鮮糞便1g置入無菌標本杯內(nèi)，于-80 ℃冰箱保存。所有標本采集結(jié)束后應(yīng)用TIANamp Bacteria DNA試劑盒提取糞便標本中的細菌基因組DNA。應(yīng)用16S rDNA 擴增子測序技術(shù)對標本進行雙末端測序檢測，根據(jù)測序結(jié)果的一致性將結(jié)果序列聚類成為OTUs，之后依據(jù)Silva132數(shù)據(jù)庫中的資料進行物種注釋。最終根據(jù)物種注釋的結(jié)果信息，計算出患者腸道菌群的分布結(jié)構(gòu)和多樣性，同時進行組間對比。

1.3 療效評估①中醫(yī)證候療效[8]：于治療前后進行中醫(yī)證候評分：脾氣虛證的臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%為治愈；脾氣虛證的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%為顯效；脾氣虛證的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%為有效；脾氣虛證的臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%為無效。中醫(yī)證候賦分標準：主癥：食少納呆，體倦乏力，食后腹脹，大便異常，按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分。次癥：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色萎黃，排便無力按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；舌質(zhì)淡，舌體胖/齒痕，苔薄白，脈細弱按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分。② 胃輕癱癥狀嚴重指數(shù)表(gastroparesis cardinal symptom index，GCSI)[9]：由患者根據(jù)自己的感受將癥狀分為無、非常輕微、輕微、中等、嚴重、非常嚴重6級水平, 分別評以0、1、2、3、4、5分, 分數(shù)越高則表示胃輕癱程度越嚴重。分別于治療前及治療后對患者進行GCSI評分測定。

1.4 統(tǒng)計學方法所有資料均采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用例(%)表示，采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布資料采用四分位數(shù)M(P25，P75)表示，采用非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比觀察組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效對比[n/(%)]

2.2 兩組GCSI評分比較兩組患者治療后GCSI總分顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后餐后脹滿/早飽、腹脹評分均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組GCSI評分比較 (分)

2.3 兩組胃電圖結(jié)果比較兩組患者治療前胃電圖波形主頻率及胃腸電節(jié)律紊亂百分比比較，差異統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組治療后胃電圖波形主頻率及胃腸電節(jié)律紊亂百分比均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胃電圖結(jié)果比較

2.4 兩組腸道菌群復雜度比較兩組患者治療前腸道菌群豐度指數(shù)、腸道菌群多樣性指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組治療后腸道菌群豐度指數(shù)、腸道菌群多樣性指數(shù)顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腸道菌群復雜度比較

2.5 兩組腸道菌群結(jié)構(gòu)比較兩組患者腸道菌群中相對分布豐度門水平前10的分別為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、不能確定的細菌、廣古生菌門、軟壁菌門、疣微菌門、其他。觀察組治療后厚壁菌門、變形菌門、放線菌門的水平顯著高于本組治療前及對照組治療后(P<0.05)。屬分類水平中相對分布豐度門水平前10的分別為擬桿菌屬、腸桿菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳桿菌屬、小桿菌屬、布勞特氏菌屬、鏈球菌屬、其他。觀察組治療后擬桿菌屬水平顯著高于本組治療前(P<0.05)，雙歧桿菌屬水平顯著高于本組治療前及對照組治療后(P<0.05)。見表5、6，圖1。

圖1 腸道菌群分布比較 a：門水平；b： 屬水平

表5 兩組腸道菌群分布門水平比較 (%)

表6 兩組腸道菌群分布屬水平比較 (%)

2.6 不良反應(yīng)兩組患者治療后的血、尿、糞常規(guī)檢測及肝、腎功能檢測均較治療前無異常改變，治療過程中及治療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組患者治療后的空腹及餐前餐后血糖水平穩(wěn)定，未見異常波動。

3 討論

中醫(yī)學沒有DGP的診斷，依據(jù)臨床表現(xiàn)應(yīng)歸屬于“痞滿”“嘔吐”“胃痛”等范疇[10]。國醫(yī)大師呂仁和明確提出DGP的病性為本虛標實，本為脾胃虛弱，標為飲食積滯[11]。臨床證候調(diào)查結(jié)果也證實：DGP病因為正虛邪犯，基本病機是脾胃功能失調(diào)，病位在脾胃，病性為虛實夾雜，本虛標實，脾虛為本，食積為標[12]。因此，對于DGP的治療應(yīng)以健脾和胃、行氣消食為基本治法。文獻研究結(jié)果顯示：與西藥促胃動力劑比較，健脾類中藥在治療DGP的臨床療效方面更有優(yōu)勢，同時能夠顯著縮短胃排空時間，減少復發(fā)率[13]。曲麥枳術(shù)丸由白術(shù)、陳皮、桔梗、枳實、枳殼、山楂、麥芽、六神曲組成，方中白術(shù)為健脾之要藥，《醫(yī)學啟源》有言：白術(shù)“和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃，進飲食，和胃”；陳皮健脾燥濕，桔梗能助脾氣上升，枳實、枳殼理氣助胃氣下降，山楂、麥芽、六神曲專司消食和胃。諸藥合用，取健脾和中、理氣消食之效，使脾氣健運、食滯消導、氣機調(diào)暢，脾胃安和。本研究結(jié)果顯示：與對照組比較，觀察組臨床療效、GCSI評分、胃電圖及腸道菌群調(diào)節(jié)等方面均具有顯著優(yōu)勢。

針灸具有調(diào)節(jié)機體的神經(jīng)功能，改善糖尿病自主神經(jīng)病變，調(diào)節(jié)消化道激素水平的變化，調(diào)節(jié)胃腸平滑肌運動，從而提高消化道動力，調(diào)節(jié)胃腸功能障礙，提高胃排空率等作用，從而對DGP起到較好的治療作用[14]。本研究選擇針刺與隔物灸并用，以健脾和胃、行氣消食為基本思路，針刺選中脘、天樞、關(guān)元、氣海、上巨虛、足三里以理氣健脾、培元扶正，隔姜灸選擇胰俞、脾俞、腎俞以溫中和胃，補益脾腎，針灸并用，標本兼顧。結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療能夠顯著提高臨床療效，改善患者消化道癥狀，調(diào)整患者胃電圖的波形主頻率及胃腸電節(jié)律紊亂百分比。其機制可能與針刺調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌、改善胃動力等作用有關(guān)[15]。臨床觀察也證實：針刺聯(lián)合艾灸治療脾胃氣虛型糖尿病性胃輕癱患者可有效緩解相關(guān)消化道癥狀，降低血糖和胃腸激素分泌水平，改變患者的胃電圖表現(xiàn)，提升胃動力[16，17]。

腸道菌群參與了人體飲食物消化吸收的全過程，為機體提供了多種必須的酶類，同時參與了藥物及其他外來化合物的代謝過程[18，19]。DGP患者由于消化道排空時間延長，導致腸道菌群失調(diào)，而菌群失調(diào)又加重了患者的胃腸道消化功能異常，導致胃排空時間進一步延長，形成惡性循環(huán)。研究顯示[20～22]：DGP患者的腸道內(nèi)益生菌如擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌和普沃雷氏菌顯著下降，而致病菌如腸桿菌、伯克氏菌科明顯上升。調(diào)整腸道菌群分布，能夠有效改善患者的消化道動力，促進胃腸蠕動[23]。但目前臨床應(yīng)用于DGP治療的消化道動力藥物均無法對患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生顯著影響，大環(huán)內(nèi)酯類胃動素激動劑還會導致患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，使DGP的治療陷入困境[24]。

中西醫(yī)結(jié)合治療DGP具有多靶點綜合干預(yù)的優(yōu)勢[25]，能夠調(diào)節(jié)患者的消化道神經(jīng)功能、胃腸道激素分泌水平、Cajal間質(zhì)細胞凋亡及胃腸道平滑肌的運動功能[4]。本研究結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療能夠調(diào)整DGP患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，提升厚壁菌門、變形菌門、放線菌門的水平，并顯著提升擬桿菌屬及雙歧桿菌屬等腸道益生菌的水平，進而改善患者的消化道癥狀，促進胃排空，臨床療效顯著優(yōu)于中醫(yī)治療組及對照組。其作用機制可能與中西醫(yī)結(jié)合治療能夠使兩種治療手段產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，從而更好的調(diào)節(jié)DGP患者的腸道菌群分布，提升腸道益生菌的數(shù)量，調(diào)整腸道菌群次生代謝產(chǎn)物及功能分子的種類和含量發(fā)生改變有關(guān)[26]。

綜上，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療DGP能夠顯著減輕患者的消化道癥狀，促進胃排空，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，提高臨床療效，且具有良好的安全性。但本次研究僅開展單中心小樣本研究，還需要多中心大樣本的研究數(shù)據(jù)支持。