呂文英 馮虹 陳興興 成龍,3

1北京東城區(qū)朝陽門社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京 100010；2遵義醫(yī)科大學藥學院，遵義 563006；3赤峰學院，赤峰 024000

二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）是人體必需ω-3 多不飽和脂肪酸，因具有降血脂、降血糖等廣泛的活性而備受關注，研究顯示EPA 通過多種機制抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，為治療動脈粥樣硬化性心血管疾病提供新選擇［1-5］。二十碳五烯酸乙酯膠囊（Vascepa）于2012 年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，輔助飲食控制，用于嚴重高三酰甘油血癥（≥500 mg/dl）成人患者降低三酰甘油（TG）水平，2019 年FDA 又批準其新適應證，用于最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于TG水平升高（≥150 mg/dl）、存在心血管疾病或糖尿病、有2 個或更多心血管疾病危險因素的成人患者，降低心肌梗塞、中風、冠狀動脈血運重建需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛的風險。本文擬考察EPA軟膠囊對中國高脂血癥患者人群的臨床干預效果，初步評估其在中國患者人群中的臨床療效和安全性，為臨床應用提供證據(jù)。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機對照試驗。前瞻性篩選2018 年6 月至2019 年12 月在北京東城區(qū)朝陽門社區(qū)衛(wèi)生服務中心心血管科門診就診的108 例原發(fā)性高脂血癥患者，入組患者按血脂水平隨機分為兩組，采用隨機數(shù)字表法，每組54例，試驗結束后，脫落2 例。研究組52例，其中男17例，女35 例；年齡45～65（57.85±5.10）歲；對照組54例，其中男19例，女35 例；年齡46～64（56.69±6.27）歲；兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》的基本原則。

2.診斷標準

血脂異常診斷參照《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》［6］：總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L或TG ≥1.7 mmol/L。

3.納排標準

（1）納入標準：①符合血脂異常的診斷參照《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》診斷標準［6］；②年齡18～65 歲；③最近2 個月內(nèi)未接受降血脂的對癥西醫(yī)治療；④2 周內(nèi)未服用中成藥、中草藥或接受針灸治療；⑤患者知情同意，并簽署知情同意書。（2）排除標準：①妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或對本受試樣品過敏者；②合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病，精神病患者；③近兩周曾服用調(diào)脂藥物，影響到對結果的判斷者。（3）剔除及脫落標準：①未按規(guī)定完成治療和/或資料不全等者；②研究過程中發(fā)生嚴重不良反應或自行退出者；③入組后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者或治療完成后失訪者；④治療過程中口服其他中成藥或接受其他中醫(yī)治療者。

4.治療方案

研究組接受EPA 軟膠囊（制劑由美國加州健康管理研究中心提供，每日2次，每次1粒，1.0 g/粒）治療，連續(xù)服用60 d。EPA 軟膠囊內(nèi)容物為淡黃色油狀物［EPA 含量≥45%，二十二碳六烯酸（DHA）含量≥10%］，陰涼密閉保存。對照組接受外觀相同的安慰劑軟膠囊（制劑由美國加州健康管理研究中心提供，每日2次，每次1 粒）治療，連續(xù)服用60 d。安慰劑由對應的藥用輔料制成，不含高純度的魚油提取物，內(nèi)容物為淡黃色油狀物，陰涼密閉保存。同時對兩組患者進行常規(guī)的患者健康教育和運動、飲食指導。

5.觀察指標

（1）脂代謝指標：采用全自動生化分析儀（AU-5800，美國貝克曼庫爾特）檢測治療前后血清TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。（2）血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂聯(lián)素（ADPN）及同型半胱氨酸（Hcy）水平變化：抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，用3K-15 型低溫離心機以4 000 r/min 離心10 min，離心半徑13.5 cm，分離血清，置于-20 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測定TNF-α、ADPN 水平（TNF-α 試劑盒購自美國R＆D 公司，ADPN 試劑盒購于中國伊萊瑞特生物科技有限公司）。血清Hcy 水平用西門子全自動生化分析儀（ADVIA1800），Hcy（酶循環(huán)法）試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。采用單向免疫擴散法檢測載脂蛋白（Apo）A1、ApoB。（3）安全性評價：治療前后檢測血尿便常規(guī)、肝腎功能及血壓，記錄治療期間出現(xiàn)的不良事件。全自動血球分析儀（XS-900i，日本sysmex）；尿液化學分析儀（UF-1000i，日本sysmex）；B超機（WW-99000326，深圳邁瑞）；X線透視機（DEr-800mA，德國飛利浦）；心電圖機（ECG-3312B，廣州三銳）。

6.統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計分析軟件，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（）表示，自身對照資料進行配對t檢驗、兩組比較采用成組t檢驗進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料用率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.兩組患者一般情況比較

試驗病例完成情況：研究組脫落2例，完成52 例；對照組完成54 例。研究組和對照組的一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 基線期兩組原發(fā)性高脂血癥患者一般資料對比

2.兩組治療前后脂代謝指標比較

治療前兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后研究組患者TG、TC和LDL-C 水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），降低幅度均超過10%，見表2～4。治療后兩組患者HDL-C水平輕微上升，改善不具有臨床意義，見表5。

表2 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清總膽固醇水平變化（）

表2 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清總膽固醇水平變化（）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

表3 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清三酰甘油水平變化（）

表3 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清三酰甘油水平變化（）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

表4 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清低密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

表4 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清低密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

表5 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

表5 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

3.兩組ApoA1、ApoB 和血清炎癥相關因子（TNF-α、APN、Hcy）改變情況

與對照組相比，研究組治療后ApoB 較低（P＜0.05），如表6 所示。治療前兩組患者ADPN、TNF-α、Hcy 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后兩組患者血清TNF-α、Hcy 水平較同組治療前明顯降低，血清ADPN 水平較同組治療前明顯升高，治療后研究組患者血清TNF-α、Hcy 水平明顯低于對照組，血清ADPN 明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表6。

表6 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者ApoA1、ApoB和血清TNF-α、ADPN、Hcy水平比較（）

表6 治療前后兩組原發(fā)性高脂血癥患者ApoA1、ApoB和血清TNF-α、ADPN、Hcy水平比較（）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d；Apo 為載脂蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，ADPN為脂聯(lián)素，Hcy為同型半胱氨酸；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

4.兩組安全性比較

兩組患者接受兩種干預治療60 d前后，一般狀況（包括精神、睡眠、飲食、大小便等）均無明顯變化。接受60 d干預治療前后血液學指標（白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)檢測結果）均未見明顯變化，肝、腎功能及血液生化指標檢測結果均未見明顯變化，胸透、心電圖、腹部B超、尿、大便常規(guī)檢查均未見明顯異常改變，試驗期間受試者未報告不良反應或過敏反應等癥狀。

討論

脂代謝紊亂指實驗室檢查的血脂水平異常，也稱高脂血癥、血脂異常。根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性［6-7］。脂代謝紊亂最常見的是高膽固醇血癥，即血清TC 和/或LDL-C 升高，既可獨立存在，也可伴隨其他的脂代謝紊亂。流行病學證據(jù)顯示血清膽固醇水平特別是血清LDL-C和冠心?。╟oronary heart disease，CHD）風險之間存在強相關性和因果關系，動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)（如腦血管病或外周血管疾病）也與血清LDL-C 水平相關。調(diào)脂治療的終極目標是降低與血脂升高相關的心血管疾病的發(fā)病率和病死率［8-11］。多種研究均表明強化降脂和綜合干預能顯著改善患者預后［12-13］。

高純度魚油來源的二十碳五烯酸乙酯膠囊（Vascepa）于2012 年獲FDA 批準用于嚴重高三酰甘油血脂患者患者，在2019 年FDA 批準其新的適應證，用于最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，降低心血管事件風險。研究提示，EPA減低肝非常低密度脂蛋白三酰甘油（VLDL-TG）合成和/或分泌和增強從循環(huán)VLDL 顆粒清除TG［13-19］。國外學者研究發(fā)現(xiàn)EPA 潛在的心血管作用機制包括增加β-氧化，?；o酶A 的抑制，減低肝臟中脂質生成和增加血漿脂蛋白脂肪酶活性［20-21］。EPA 具有多種生理功能，但其降血脂活性在中國患者中仍缺乏足夠的臨床證據(jù)，本研究表明EPA 軟膠囊治療原發(fā)性高脂血癥患者能明顯改善臨床血脂代謝及脂代謝指標，調(diào)節(jié)血清TNF-α、ADPN、Hcy 水平，臨床降脂療效顯著。

血液中高濃度TNF-α可以刺激炎癥因子的生成發(fā)揮促炎作用，使血管內(nèi)皮細胞受損，形成血栓?，F(xiàn)代研究顯示冠心病患者中血清TNF-α 表達水平與健康人存在明顯差異，對冠心病的診斷、預后評估有著重要的意義［10-11，22-24］。ADPN是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，具有改善動脈硬化的作用，ADPN 水平的可預示患者的預后。Hcy是冠心病的獨立危險因素，積極控制Hcy 水平可以降低心腦血管疾病的風險［11］。本研究表明治療后研究組患者血清TNF-α、Hcy 水平明顯低于對照組，血清ADPN 水平明顯高于對照組，提示EPA 軟膠囊具有抗炎、改善動脈硬化的作用，從而減輕了血管的損傷。

綜上，EPA 軟膠囊治療原發(fā)性高脂血癥患者能明顯改善脂代謝，調(diào)節(jié)血清TNF-α、ADPN、Hcy 水平，通過改善脂代謝、減輕血管內(nèi)皮炎性損害，具有臨床療效和比較優(yōu)勢。但是，針對其對心血管事件的臨床結局影響仍然需要長期評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明呂文英負責臨床研究的質量控制和技術指導，馮虹和陳興興負責臨床試驗具體實施，成龍負責臨床試驗方案制定和各方統(tǒng)籌