譚穎怡，方俊標(biāo)，駱曉攀，王文元，劉金濤

瑞馬唑侖是近期研究較多的一種新型水溶性超短效苯二氮艸卓類麻醉藥，主要作用于-氨基丁酸A（GABAA）受體，使神經(jīng)細(xì)胞膜對氯離子通道的通透性增加，細(xì)胞外氯離子順濃度梯度差進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，至細(xì)胞內(nèi)膜產(chǎn)生超極化，從而抑制神經(jīng)元電活動，降低興奮性，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及遺忘等全身麻醉效應(yīng)[1]。目前關(guān)于瑞馬唑侖的主要研究還處在無痛內(nèi)鏡檢查或輔助麻醉誘導(dǎo)等需要單次或短暫鎮(zhèn)靜的臨床麻醉[2]，然而其在全憑靜脈麻醉（TIVA）中的適宜誘導(dǎo)劑量、較長時間及較大劑量應(yīng)用（包括麻醉誘導(dǎo)及全程麻醉維持）的相關(guān)研究較少。脊柱手術(shù)在麻醉誘導(dǎo)后至手術(shù)開始，需要擺體位，透視定位等一系列的操作，等待時間較長[3]，而患者處于俯臥位插管狀態(tài)，又需要足夠的麻醉深度。本研究旨在評價瑞馬唑侖在TIVA誘導(dǎo)時的劑量及脊柱手術(shù)維持中的麻醉效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2022年5月浙江省人民醫(yī)院收治的擇期脊柱手術(shù)患者160例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）脊柱手術(shù)患者；（2）年齡20～70歲；（3）ASA分級為I～I(xiàn)I級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知對苯二氮艸卓類藥物過敏者；（2）長期服用鎮(zhèn)靜安眠藥者；（3）近1周內(nèi)曾應(yīng)用鎮(zhèn)靜或阿片類鎮(zhèn)痛藥者。本研究為藥物臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000039881），獲得浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（2020KY013），并與患者或家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法 160例患者隨機(jī)分為4組，每組各40例。B組：誘導(dǎo)及術(shù)前準(zhǔn)備時維持的鎮(zhèn)靜藥均為丙泊酚；R組：誘導(dǎo)及術(shù)前準(zhǔn)備時維持的鎮(zhèn)靜藥均為瑞馬唑侖；BR組：使用丙泊酚誘導(dǎo)，術(shù)前準(zhǔn)備時維持使用瑞馬唑侖；RB組：使用瑞馬唑侖誘導(dǎo)，術(shù)前準(zhǔn)備時維持使用丙泊酚。

1.2.1 序貫法探討瑞馬唑侖麻醉的適宜誘導(dǎo)劑量B組予丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液，規(guī)格：200 mg/20 ml，批號：2C210404-1）；R組予注射用苯磺酸瑞馬唑侖（人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：25 mg，按C21H19BrN4O2計，批號：20T05091；執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：YBH02222020）。

患者入室后常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，并開通外周靜脈，補(bǔ)液500 ml。囑患者安靜放松，3 min后行靜脈全身麻醉誘導(dǎo)。依據(jù)文獻(xiàn)[4]設(shè)定全身麻醉誘導(dǎo)初始劑量：B組初始劑量為1.0mg/kg；R組初始劑量為0.2 mg/kg緩慢靜注（30s），觀察AI指數(shù)是否可以到達(dá)目標(biāo)值（AI=50）。

由于瑞馬唑侖為短效鎮(zhèn)靜藥，時量相關(guān)半衰期（T1/2cs）為6.8 min[5]，因此在單次給藥后設(shè)定的觀察時間為10 min。如果患者在10 min內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)AI指數(shù)值，依據(jù)序貫法原理[6]將下一位受試者的誘導(dǎo)劑量增加10%；若受試者在給藥后到達(dá)目標(biāo)AI指數(shù)值，并且穩(wěn)定在＜50達(dá)5 s以上，則下一位受試者的誘導(dǎo)劑量在前一劑量的基礎(chǔ)上降低10%。待麻醉藥劑量變化發(fā)生7次轉(zhuǎn)折后的劑量即為適宜的誘導(dǎo)劑量；并記錄起效時間。

1.2.2 瑞馬唑侖在術(shù)前準(zhǔn)備維持研究 4組維持過程中使AI值波動在45～55，術(shù)中使用丙泊酚、瑞芬及順阿曲庫銨維持，縫皮前10 min停肌松藥，縫皮結(jié)束停用所有麻醉藥。

在誘導(dǎo)和術(shù)前等待過程中當(dāng)收縮壓低于基礎(chǔ)值的20%予去氧腎上腺素0.05 mg；高于基礎(chǔ)血壓的20%予烏拉地爾5 mg。維持血壓波動在基礎(chǔ)值的20%，并記錄給藥次數(shù)。記錄誘導(dǎo)后的術(shù)前準(zhǔn)備時間及患者麻醉復(fù)蘇時間。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入室后常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、指脈搏血氧飽和度及AI指數(shù)。記錄兩組序貫法各劑量所對應(yīng)的最低AI指數(shù)；麻醉誘導(dǎo)期間記錄到達(dá)目標(biāo)AI指數(shù)（AI=50）的起效時間。記錄誘導(dǎo)及術(shù)前維持過程中追加血管活性藥物的次數(shù)；記錄誘導(dǎo)后至劃刀前的準(zhǔn)備時間（即術(shù)前維持時間）；麻醉蘇醒時間（從停藥至呼喚睜眼的時間）。

1.4 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)。作圖應(yīng)用Graphpad Prism8.0軟件。＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 誘導(dǎo)劑量AI指數(shù)變化及起效時間比較 應(yīng)用序貫法麻醉深度達(dá)到目標(biāo)AI指數(shù)值（AI=50）時獲得丙泊酚誘導(dǎo)劑量為1.76mg/kg，瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量為0.43 mg/kg。兩組劑量變化趨勢圖見圖1a、b所示。兩組在各個劑量所對應(yīng)的最低AI指數(shù)變化趨勢，見圖1c、d所示。R組患者起效時間（103.23±9.14）s，相比B組起效時間（86.58±8.32）s略延長（t=11.29，P＜0.05），見圖2。

圖1 序貫法研究丙泊酚和瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量及熵指數(shù)

圖2 起效時間

2.2 麻醉蘇醒時間、術(shù)前維持時間及血管活性藥物追加次數(shù)的比較 與B組比較，R組、RB組及BR組麻醉蘇醒時間及術(shù)前維持時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t≤1.89，均P＞0.05）；與B組相比，R組、RB組及BR組在目標(biāo)麻醉深度下血流動力學(xué)更加平穩(wěn)（t≥6.63，均P＜0.05）；R組血流動力學(xué)較BR組、RB組更加平穩(wěn)（t≥13.01，均P＜0.05），見圖3。

圖3 4組麻醉蘇醒時間、術(shù)前維持時間及血管活性藥物追加次數(shù)比較

3 討論

瑞馬唑侖是一種新型的鎮(zhèn)靜催眠藥，已用于無痛胃腸鏡[7]和纖維支氣管鏡[8]檢查時的患者鎮(zhèn)靜。也有報道顯示，瑞馬唑侖還可用于圍手術(shù)期麻醉誘導(dǎo)[9]。以往研究顯示，瑞瑪唑侖在無痛內(nèi)鏡檢查過程中麻醉劑量僅為0.1～0.2 mg/kg[10]，近期陳瑜等[9]研究發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖在老年患者中的誘導(dǎo)劑量為0.3 mg/kg，該劑量略低于本研究應(yīng)用序貫法得到的誘導(dǎo)劑量（0.43 mg/kg）。分析其原因一方面可能因?yàn)楸狙芯恐惺茉噷ο蟀ㄖ星嗄昊颊?，所需誘導(dǎo)劑量相對老年患者偏大；另一方面，其選擇腦電雙頻指數(shù)（BIS）值60作為氣管插管指征，而BIS值和瑞馬唑侖的相關(guān)性目前并沒有相關(guān)的研究。

本研究課題組在此研究之前就對麻醉深度監(jiān)測與瑞馬唑侖相關(guān)性進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)ConView麻醉深度監(jiān)測儀的AI值對意識狀態(tài)有很好的預(yù)判性；有學(xué)者對亞洲人的意識狀態(tài)監(jiān)測的相關(guān)性的研究中指出AI可能與意識變化的關(guān)系更密切、反應(yīng)更迅速[11-12]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖適宜的氣管插管誘導(dǎo)劑量為0.43 mg/kg，為以后瑞馬唑侖的全身麻醉誘導(dǎo)提供參考依據(jù)；誘導(dǎo)和術(shù)前維持使用瑞馬唑侖的R組患者循環(huán)更穩(wěn)定，不影響麻醉復(fù)蘇，尤其適用脊柱這類不便于麻醉醫(yī)生及時處理的這類手術(shù)的術(shù)前維持。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 譚穎怡、方俊標(biāo)、駱曉攀、王文元、劉金濤：實(shí)驗(yàn)設(shè)計、數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計分析；譚穎怡、劉金濤：文章撰寫；劉金濤：技術(shù)支持；方俊標(biāo)、駱曉攀、王文元、劉金濤：獲取研究經(jīng)費(fèi)