張 昊，鄭萬祥，張 磊，袁建林

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710032)

惡性間皮瘤是一種罕見的腫瘤，可發(fā)生在間皮細胞覆蓋的體腔，即胸膜、腹膜、心包和睪丸鞘膜，睪丸鞘膜惡性間皮瘤(malignant mesothelioma of the tunica vaginalis testis，MMTVT)占所有間皮瘤病例的0.3%～5%[1]。在胚胎期，睪丸由腹膜后下降至陰囊時，腹膜隨之下降而成為睪丸鞘膜，睪丸鞘膜上皮內層被覆間皮細胞，因此MMTVT屬于惡性腹膜間皮瘤[2]。MMTVT具有潛在的侵襲性，可侵犯睪丸實質、精索、附睪和陰莖皮下組織，因此也被歸類為睪丸旁惡性間皮瘤[3]。由于這種惡性腫瘤的罕見性，目前關于MMTVT的流行病學、發(fā)病機制、診斷手段選擇、治療方式以及預后等方面還存在著較多爭議，本文將對MMTVT的診療進展進行綜述。

1 流行病學和病因學

MMTVT可發(fā)生在任何年齡段，10%的患者年齡在25歲以下，以60～80歲的發(fā)病率最高[4]。MMTVT的發(fā)病率隨著患者年齡增長而增加，80歲以上男性的發(fā)病率是50歲以下的18.6倍[5]。一項研究分析了意大利國家間皮瘤登記處在1993-2015年間收集的80個MMTVT病例，MMTVT年平均標準化發(fā)病率為0.095(1/100萬)[6]。而MMTVT在中國的發(fā)病率尚鮮見報道。

MMTVT可分為3種組織學亞型:上皮型(乳頭狀、管樣腺泡狀或實體狀)、纖維肉瘤型、雙相型。有學者按組織學亞型分類統(tǒng)計MMTVT，其中上皮型最常見(60.8%～75%)，其次是雙相型(25%～37.3%)和纖維肉瘤型(1.9%)[7]。NAZEMI等[8]分析了113例MMTVT，其中上皮型占75%，雙相型占18.8%，纖維肉瘤型占6.2%。

目前普遍認為石棉暴露是MMTVT的主要危險因素[9]。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)性石棉暴露與MMTVT發(fā)病顯著相關，優(yōu)勢比(odds ratio，OR)值為3.42(1.93～6.04)[6]。石棉被攝入后從消化系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)進入腹膜，而后引起間皮細胞的變化，進而引起炎癥反應，也可通過淋巴途徑或血行途徑從肺轉運到身體其他部位[10]。石棉可機械性損傷遺傳物質，也可誘發(fā)巨噬細胞釋放大量活性氧而引起遺傳物質損傷；另外石棉能誘發(fā)炎癥因子釋放，這種慢性炎癥對局部的間皮細胞有致癌作用。相反的觀點認為，已有的研究沒有很好地闡明石棉暴露與MMTVT發(fā)病的相關性[5，11]。BISCEGLIA等[11]回顧性分析了223例MMTVT患者，發(fā)現(xiàn)只有30%～40%的患者發(fā)病與石棉暴露相關。

MMTVT其他可能的危險因素包括放射治療、染色體異常、創(chuàng)傷、慢性鞘膜積液、慢性附睪炎、慢性睪丸炎等[12]。電離輻射和MMTVT之間或存在病因學聯(lián)系，個案報道稱2例前列腺癌患者在分別接受3年和8年放射治療后檢查證實患有MMTVT[13]。SERIO等[14]首次描述了MMTVT病例中的染色體異常，2例MMTVT相同的染色體缺失區(qū)域位于1p13.3 →q21.1、19q13.42、21q22.2和22q12.2。另一項MMTVT研究也報道了染色體異常，如1p、3p、6q、9q和22號染色體缺失[15]。BANDYOPADHYAY等[16]發(fā)現(xiàn)BAP1胚系突變患者易患惡性間皮瘤，然而這種突變在MMTVT中尚鮮見報道。綜上，惡性間皮瘤存在多種細胞遺傳學異常，但沒有特定的分子特征，目前還不能確定MMTVT發(fā)生中最重要的遺傳物質改變，未來的研究需要在分子層面展開。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

MMTVT的主要臨床表現(xiàn)是陰囊增大、無痛性陰囊內腫塊伴鞘膜積液，也可長期無癥狀。由于缺乏特異性癥狀和腫瘤標志物，MMTVT多在術中或術后才被診斷[17]。在術中根據(jù)出血性鞘膜積液、睪丸鞘膜結節(jié)或乳頭狀突起進行識別，然后進行病理檢查予以確診[18]。

大多數(shù)MMTVT是單側發(fā)病，只有少數(shù)雙側MMTVT病例被報道[19]。VIMERCATI等[3]分析了289例MMTVT，其中僅發(fā)現(xiàn)6例(2.03%)為雙側發(fā)病。遠處轉移通常通過淋巴轉移和血行轉移，以淋巴轉移為主。淋巴轉移常累及腹股溝和腹膜后淋巴結，這可能是睪丸鞘膜臟層和壁層的淋巴引流途徑不同，前者引流到腹膜后淋巴結，而后者引流到腹股溝淋巴結。腹股溝淋巴結轉移也可能是沿精索擴散引起[20]。肺和腹股溝淋巴結是MMTVT最常轉移的兩個部位[20-21]。肺、肝轉移通常是通過血行轉移[4]，其他可能的轉移部位包括皮膚轉移、腹膜及胸膜轉移[21]等。

超聲檢查用于診斷睪丸腫瘤，有操作簡單、非侵入性等優(yōu)點。MMTVT超聲表現(xiàn)各異，最常見的表現(xiàn)是鞘膜內出現(xiàn)不均勻的結節(jié)狀、乳頭狀或囊性腫塊并伴有鞘膜積液或單純性鞘膜積液[16]。BERTOLOTTO等[22]發(fā)現(xiàn)，半數(shù)MMTVT(5/10)超聲表現(xiàn)是鞘膜積液伴有血管豐富的贅生物形成，因此對于多普勒超聲顯示鞘膜積液伴鞘膜內壁贅生物且有較多的血管分布時應懷疑MMTVT。磁共振可顯示MMTVT患者睪丸鞘膜表面有多個小結節(jié)，也可見鞘膜彌漫性增厚或贅生物形成，病灶在T2加權圖像上呈低信號，注射造影劑后為高信號[22]。對患者肺部、腹部和骨盆進行CT檢查有助于進行疾病分期以及明確有無臟器或淋巴結轉移。

組織形態(tài)多樣性是惡性間皮瘤一個公認的特征，MMTVT有彌漫性管樣乳頭狀間皮瘤、高分化乳頭狀間皮瘤和多囊性間皮瘤3種臨床病理類型[11]。電子顯微鏡顯示間皮瘤細胞有細長的微絨毛、豐富的細胞質絲，上皮細胞間通過橋粒形成連接，并形成管腔[23]。

睪丸良性和惡性腫瘤病理分型多樣，如睪丸鞘膜間皮增生、睪丸腺瘤樣瘤、睪丸腺癌、睪丸和附睪的漿液性乳頭狀腫瘤、睪丸生殖細胞腫瘤等，免疫組織化學染色對鑒別上述腫瘤和MMTVT至關重要。當鈣視網(wǎng)膜蛋白、細胞角蛋白CK5/6、波形蛋白和上皮膜抗原陽性染色，以及癌胚抗原CEA、CD15和細胞角蛋白20(CKL20)陰性染色時，常提示間皮瘤的診斷[3]。COMIN等[24]發(fā)現(xiàn)，鈣視網(wǎng)膜蛋白是間皮瘤標志物中敏感度(100%)和特異度(91.3%)最高的。細胞角蛋白CK5/6對上皮型間皮瘤具有較高的敏感性和特異性，目前認為是區(qū)分MMTVT與腺癌和肉瘤有價值的標志物，VIMERCATI等[3]的研究證實了鈣視網(wǎng)膜蛋白和CK5/6共表達陽性在惡性間皮瘤診斷中的價值。波形蛋白也可作為間皮瘤的陽性標志物， HAI等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，波形蛋白在多數(shù)MMTVT中(4/6)染色陽性。CEA和CD15在MMTVT中呈陰性染色，因為這兩種標志物與間皮瘤細胞缺乏反應性[12]。與睪丸腺癌進行鑒別時，Ber-EP4、CEA、CD15和腫瘤相關糖蛋白(tumor-associated glycoprotein 72，TAG-72) 在MMTVT通常為陰性表達，而在腺癌中通常為陽性表達[25]。此外，惡性間皮瘤有區(qū)別于其他腫瘤的超微結構特征，因此電子顯微鏡可用于復雜性病例的確診[25]，例如MMTVT與睪丸乳頭狀漿液性癌具有相似的形態(tài)學和免疫組織化學特征，應用電子顯微鏡可進行鑒別[23]。另有研究者認為熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測p16基因缺失有助于惡性間皮瘤與反應性間皮增生和高分化乳頭狀間皮瘤的鑒別診斷[26]。

除了睪丸良性和惡性腫瘤外，MMTVT的鑒別疾病還包括睪丸鞘膜積液、腹股溝疝、精液囊腫、睪丸扭轉、創(chuàng)傷后睪丸病變以及附睪炎等。

有學者認為，當睪丸旁腫瘤伴有鞘膜積液時，可通過超聲引導下細針抽吸對鞘膜積液進行細胞學檢查，細胞涂片通常為單層細胞、簇狀聚集以及分散分布，偶爾可發(fā)現(xiàn)砂粒體[16]。相反的觀點認為，由于低敏感性和潛在的轉移風險而不推薦行細胞學檢查[27]。

3 治 療

由于MMTVT發(fā)病率很低，目前還沒有相關的診療指南，早期診斷和治療至關重要。治療方法通常是從胸膜或腹膜間皮瘤的治療方案中衍生而來，以手術治療、放射治療和化學治療的綜合治療為特征[28]。

手術指征常見于快速生長的鞘膜積液或疑似的睪丸腫瘤。手術方式有經(jīng)腹股溝根治性睪丸切除術、經(jīng)陰囊根治性睪丸切除術、患側陰囊切除術、睪丸鞘膜切除術等。根治性睪丸切除術是MMTVT的主要治療方式，研究發(fā)現(xiàn)根治性睪丸切除術后的復發(fā)率為10.5%～11.5%，而保守性手術治療(如睪丸鞘膜切除術)的復發(fā)率為36%[29]。也有觀點認為初次診斷為MMTVT的患者，應行患側陰囊切除術和根治性睪丸切除術；而對于在術中發(fā)現(xiàn)可疑表現(xiàn)的患者，考慮到術中冰凍病理的診斷準確性仍不明確等原因，應先完成患側睪丸鞘膜切除術，如果最終組織病理學診斷為MMTVT，則再進行患側陰囊切除術[21]。

MMTVT患者術前檢查如有淋巴結轉移，需要進行淋巴結清掃[30]。1例MMTVT患者腹膜后淋巴結轉移，接受了根治性睪丸切除術和腹膜后淋巴結清掃術(retroperitoneal lymph node dissection,RPLND)治療，隨訪至少66個月無疾病跡象[22]。也有學者認為，一旦確診MMTVT應考慮行雙側腹股溝淋巴結清掃術，HAI等[12]報道2例MMTVT局部復發(fā)伴有腹股溝淋巴結轉移。總之，由于MMTVT潛在的復發(fā)和轉移風險，需要更積極的手術治療方式。

目前放療和化療治療MMTVT仍有爭議[1]。有學者認為，對于晚期或復發(fā)性疾病，建議采用根治性睪丸切除術聯(lián)合化療和/或放療[30]。也有研究表明積極的手術治療是達到完全緩解的最重要的治療方法，化療或放療并沒有顯示出明顯的益處[31]。

由于病例稀少，化療方案類似用于胸膜間皮瘤的方案，順鉑和培美曲塞可用作MMTVT的化療藥物。在胸膜間皮瘤治療中，順鉑和培美曲塞聯(lián)合化療效果較好[20]。1例MMTVT患者接受了根治性睪丸切除術36個月后出現(xiàn)縱隔淋巴結轉移,在6個周期的順鉑和培美曲塞化療和培美曲塞維持治療后，隨訪42個月時無疾病跡象[32]。二線化療由聯(lián)合用藥或單一用藥組成。針對那些對鉑類化療藥物反應不佳的患者，吉西他濱化療可作為二線治療，二線治療中其他方案包括雷替曲塞和奧沙利鉑，以及伊立替康、順鉑和絲裂霉素的組合[33]。有學者認為，醫(yī)生應建議患者咨詢有經(jīng)驗的多學科癌癥中心，以獲得關于治療方案的第二意見[30]。

PLAS等[29]認為，在轉移性MMTVT患者中，放療聯(lián)合化療比單純化療有更好的療效。另有學者認為對于臨床狀態(tài)良好的轉移性MMTVT患者和腫瘤切除術后局部復發(fā)患者，應考慮放療[34]。HAI等[12]則認為無論手術切緣是否有腫瘤，或是否為轉移性MMTVT，對常見轉移部位如腹股溝淋巴結、腹膜后淋巴結和肺應考慮行輔助放療，雖然放射治療不能提高總生存率，但它可以在局部更好地控制腫瘤。另有觀點認為手術入路經(jīng)陰囊皮膚的情況下，建議術后放療[4]。

4 預 后

MMTVT容易復發(fā)和轉移。一項研究發(fā)現(xiàn)，初次診斷為MMTVT的患者有18/52(35%)出現(xiàn)轉移，而34/52(65%)的患者在隨訪17個月時出現(xiàn)轉移性復發(fā)，轉移的危險因素包括年齡≥42歲、腫瘤直徑≥49 mm、腫瘤組織壞死、血管淋巴管受侵犯以及局部復發(fā)等[21]。

MMTVT的中位生存期尚無定論，或與選擇的治療方案有關。某單一醫(yī)療機構確診的15例MMTVT患者經(jīng)過42個月的隨訪，中位生存期尚未達到，這些患者都接受了積極的手術治療，或手術與輔助化療方案相結合[20]；相比之下，之前發(fā)表的MMTVT系列研究的中位生存期為18～23個月[29]。NAZEMI等[8]隨訪了113例MMTVT患者，5年和10年總體生存率(overall survival，OS)分別為49%和33%[8]。積極的手術治療包括根治性睪丸切除術或有助于更好的預后，日本報道了1例MMTVT患者接受了經(jīng)腹股溝睪丸切除術，未行輔助治療，隨訪至少72個月無復發(fā)或轉移[35]。另一隊列研究中，2例腹膜后淋巴結轉移的MMTVT患者接受了患側陰囊切除術、盆腔淋巴結清掃和RPLND，在隨訪6年和8年后仍無疾病復發(fā)，而對于接受根治性睪丸切除術的MMTVT患者來說，陽性手術切緣與更差的疾病特異生存率(disease-specific survival，DSS)相關[20]。

MMTVT患者高齡或與更差的預后相關。PLAS等[29]進行了單變量Cox回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)MMTVT確診年齡≥ 60歲和診斷時存在轉移與較差的OS相關，然而多變量分析沒有顯著差異。MMTVT較高的腫瘤分期(腫瘤≥4 cm，淋巴結轉移)和雙相型組織學亞型與更差OS和DSS相關[8]，上皮型MMTVT比纖維肉瘤型、雙相型的預后好[2，20]。

大多數(shù)惡性間皮瘤具有多種染色體改變。有研究者對MMTVT患者進行了全基因組測序，發(fā)現(xiàn)了一些間皮瘤相關的突變基因，如KIF25、AHNAK和PRDM2；一些抑癌基因的缺失，包括NF2(在22q12上)、CDKN2A(在9p21上)、BAP1(在3p21上)、LATS1和LATS2(在13q12上)、WT1(在11p13上)與惡性間皮瘤的生物學行為、診斷和預后有關[36]。這些染色體和基因改變同樣可能成為患者的預后預測因子。

定期隨訪對于復發(fā)的早期診斷至關重要。60%以上的MMTVT在診斷后的2年內發(fā)生腫瘤復發(fā)，90%以上在診斷后的5年內發(fā)生腫瘤復發(fā)[37]。約翰·霍普金斯醫(yī)院報道了1例MMTVT在15年后復發(fā)[38]，因此應建議MMTVT患者終身隨訪，推薦的常規(guī)隨訪方案是在治療后的前2年內每3個月進行1次臨床查體和CT掃描。

5 總結與展望

隨著外科技術的發(fā)展，腹腔鏡技術應用于腹股溝及腹膜后淋巴結清掃時有創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)點。分子靶向治療和免疫治療可能是MMTVT潛在的治療手段。MMTVT的發(fā)展可能與PARP1、RNF213、PAX8、MTRR、KMT2C等基因的體細胞突變有關，在MMTVT中檢測到上述突變基因可能是各種新型分子靶向治療的靶點[39]。CheckMate-743是首個公布并取得陽性結果的免疫治療用于惡性胸膜間皮瘤一線治療的Ⅲ期臨床試驗[40]，為MMTVT免疫治療的研究也帶來了新的希望。此外，多學科診療模式(multi-disciplinary treatment，MDT)的發(fā)展，將為MMTVT患者帶來更多的獲益。