李芬芬，肖曉敏

江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330000

2018年，食管癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤第7位（新發(fā)572 000例），病死率居第6位（病死509 000例）[1]。依據(jù)組織學(xué)類型，可將食管癌分為腺癌和鱗狀細胞癌兩種亞型，其中食管鱗狀細胞癌占比約為87%[2]。西方人群中，腺癌是食管癌最常見的亞型[3]，但中國食管鱗狀細胞癌的占比超過90%[4]。食管鱗狀細胞癌在中國仍然是一個嚴峻的問題，2018年食管鱗狀細胞癌新發(fā)病例和死亡病例分別為30.7萬例和28.3萬例，分別占全球食管癌新發(fā)病例和死亡病例總數(shù)的53.7%和55.7%[1]。單純手術(shù)治療局部晚期食管癌患者的療效較差，5年生存率僅為25%[5]。與單純手術(shù)切除相比，綜合治療可明顯提高局部晚期食管癌患者的總生存率[6]。研究顯示，為提高食管癌患者的生存率，減少局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風險，可以行新輔助治療，如果腫瘤的大小或范圍沒有縮小，則需要更進一步的治療[7-8]。多項研究表明，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)可明顯減小腫瘤體積，降低復(fù)發(fā)率，提高R0切除率和總生存率[6,9-11]。新輔助放化療后的食管腺癌患者的病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率為13%～22%，新輔助放化療后的食管鱗狀細胞癌患者的pCR率約為40%[12-15]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療食管鱗狀細胞癌患者的術(shù)后心律失常發(fā)生率（13.0%vs4.0%，P=0.001）高于單純手術(shù)患者[15]。FFCD9901研究中也觀察到了類似結(jié)果，與單純手術(shù)相比，新輔助放化療不僅沒有提高Ⅰ期或Ⅱ期食管癌患者的R0切除率或3年生存率，還提高了術(shù)后死亡率（11.1%vs3.4%，P=0.049）[16]。

紫杉醇是從紫杉植物樹皮中提取出來的，同時具有抗白血病和抗腫瘤的特性[17]。紫杉醇已被用于胃、食管、宮頸、前列腺、頭頸和子宮內(nèi)膜相關(guān)腫瘤的輔助治療中[18]。紫杉醇是經(jīng)典的微管抑制劑，通過微管蛋白聚合及微管的穩(wěn)定性，促進G2/M期細胞阻滯并誘導(dǎo)細胞凋亡[19-21]。微管解聚蛋白是調(diào)控磷酸化的微管結(jié)合蛋白，微管解聚蛋白的磷酸化降低了微管的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致有絲分裂停止，這一現(xiàn)象被歸因于紫杉烷活性[22-25]。臨床前模型表明，白蛋白紫杉醇峰值濃度為游離型紫杉醇的10倍，可以更有效地穿過內(nèi)皮細胞[26-27]。

在晚期食管鱗狀細胞癌中，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑相比，順鉑聯(lián)合紫杉醇沒有明顯提高客觀緩解率（42.5%vs38.4%，P=0.948），但延長了無進展生存期（progression-free survival，PFS）（7.85個月vs6.53個月，P=0.020）[28]。研究顯示，術(shù)前給予順鉑+5-氟尿嘧啶+紫杉醇新輔助化療，pCR率提高至24.1%，R0切除率為82.5%，圍手術(shù)期死亡率僅為1.9%[29]。與化療相比，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑已被證實可明顯延長患者的總生存期（overall survival，OS），同時具有可管理的安全性[30-32]。程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在食管鱗狀細胞癌中高表達，這可能增加了患者在免疫抑制后抗腫瘤治療的敏感性[33]。本研究采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗三聯(lián)新輔助治療局部晚期食管鱗狀細胞癌，探討三聯(lián)新輔助治療方案的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年11月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：①年齡18～80歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查證實為局部晚期食管鱗狀細胞癌，美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版[34]TNM 分期為 cT1～2N+M0期、cT3～4aNxM0期；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為0～1分；④血常規(guī)、生化指標正常；⑤無嚴重器官功能障礙，骨髓、心、腎、肝、肺功能正常；⑥既往未接受過任何抗腫瘤治療；⑦病歷及隨訪資料完整。排除標準：①合并重要臨床意義且不受控制的重大疾病，包括但不限于不受控制的感染、有癥狀的充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛或心律失常；②合并精神疾病/社會狀況，治療依從性差；③難以耐受化療；④體重下降較基線＞10%；⑤合并其他惡性腫瘤，或既往5年內(nèi)合并除基底細胞皮膚癌或子宮頸原位癌外的其他惡性腫瘤；⑥已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；⑦妊娠期、哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入21例局部晚期食管鱗狀細胞癌患者，其中男17例，女4例；年齡44～77歲，中位年齡66歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集和治療方法

收集患者的臨床特征，包括性別、年齡、病史、體格檢查、血常規(guī)指標、相關(guān)生化指標、心電圖、腎功能指標、肝功能指標、TNM分期、腫瘤部位、腫瘤直徑等。

治療前采用CT、MRI或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT對患者進行評估，若隆突附近有病變需進行支氣管鏡檢查，以排除氣管食管瘺，若臨床需要也可進行骨掃描。

21例局部晚期食管鱗狀細胞癌患者均給予化療聯(lián)合PD-1抑制劑新輔助治療，治療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗三聯(lián)方案：第1、8天，白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2靜脈滴注；第1天，卡鉑5×（肌酐清除率+25）mg/m2靜脈滴注；第1天，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注；21天為1個周期。治療前30 min給予5 mg地塞米松、40 mg奧美拉唑預(yù)處理。新輔助治療期間，每2個周期需進行頸部、胸部及腹部增強CT評估療效。若患者出現(xiàn)2級貧血、3級血小板減少、中度肝腎功能損傷、4級白細胞減少或中性粒細胞減少、其他非同源3級毒性，應(yīng)終止卡瑞利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑三聯(lián)新輔助治療，若停藥后1周內(nèi)不良反應(yīng)降至0～1級，患者可重新給予原劑量治療，否則應(yīng)停止治療。若患者出現(xiàn)急性毒性，應(yīng)延遲治療直至毒性降低至≤1級，3級及以上的血液學(xué)毒性應(yīng)減少劑量，患者出現(xiàn)伴有發(fā)熱的3/4級中性粒細胞減少，化療及免疫治療劑量在第2個療程降低至80%，若患者出現(xiàn)疑似免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），可以根據(jù)治療醫(yī)師的判斷，暫時或永久停止使用卡瑞利珠單抗治療。

臨床癥狀緩解的患者最多給予4個周期的新輔助治療，最后1次新輔助治療結(jié)束后4～6周內(nèi)進行食管癌根治性切除術(shù)。食管癌的術(shù)式選擇根據(jù)腫瘤分期及位置而定，Ivor Lewis或McKeown術(shù)式為胸上段食管癌的最常見術(shù)式，Sweet食管癌切除術(shù)則為胸中下段食管癌的最常見術(shù)式。

1.3 觀察指標及評價標準

本研究的主要終點為pCR，次要終點為R0切除率和安全性，其中pCR指原發(fā)灶、淋巴結(jié)術(shù)后病理檢查顯示無浸潤性腫瘤細胞的殘余，還包括殘留高級別異常增生或原位癌，但無浸潤癌。①采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[35]評估臨床療效，且為了對治療反應(yīng)進行分級，本研究將腫瘤消退分級分為以下4類：0級，無殘留腫瘤細胞；1級，殘留單個細胞或小群腫瘤細胞；2級，纖維化后殘留腫瘤細胞；3級，無效[36-37]。②依據(jù)美國常見不良事件評價標準（common terminology criteriafor adverse event，CTCAE）5.0版[38]評估治療相關(guān)毒性，采用Clavien-Dindo分級系統(tǒng)[39]評估術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，如果3/4級毒性發(fā)生風險超過25%，則治療風險加大。

1.4 隨訪

術(shù)后前2年每3個月復(fù)查一次，3～5年每6個月復(fù)查一次，5年后每年復(fù)查一次。復(fù)查血常規(guī)、肝功能指標、腎功能指標、相關(guān)腫瘤標志物水平，復(fù)查頸部、胸部、腹部增強CT，復(fù)查頸部、腹部超聲，并進行食管造影和穿刺細胞學(xué)檢查。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

21例局部晚期食管鱗狀細胞癌患者中，男17例，女4例；年齡44～77歲，中位年齡66歲；均為食管鱗狀細胞癌。（表1）

表1 21例局部晚期食管鱗狀細胞癌患者的臨床特征

2.2 治療情況

21患者均完成了2～4個周期的化療，3例完成4個周期的新輔助治療，3例完成3個周期的新輔助治療，15例完成2個周期的新輔助治療；18例接受手術(shù)切除，3例患者新輔助治療后拒絕行手術(shù)（年齡＞70且＜80歲），1例患者新輔治療+手術(shù)后因病情進展給予放療。

2.3 臨床療效

依據(jù)RECIST 1.1評價療效，21例局部中晚期食管鱗狀細胞癌患者治療結(jié)束4周后，完全緩解（complete response，CR）10例，部分緩解（partial response，PR）7例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）1例，疾病進展（progressive disease，PD）3例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為80.95%（17/21）；18例患者達到R0切除，R0切除率為85.71%（18/21），其中7例（7/18，38.89%）實現(xiàn)pCR。

2.4 不良反應(yīng)

采用CTCAE 5.0評估21例行新輔助治療的局部中晚期食管鱗狀細胞癌患者的血液學(xué)毒性，最常見的是白細胞減少（其中1級9例，2級1例，3級1例），多數(shù)患者可以通過皮下注射粒細胞集落刺激因子恢復(fù)；其次為血小板減少（其中1級1例，2級1例）和貧血（其中1級10例，2級1例）。無患者死于急性治療相關(guān)毒性，未發(fā)現(xiàn)與紫杉醇相關(guān)的心臟毒性或超敏反應(yīng)。

3 討論

與單純手術(shù)或輔助治療相比，新輔助治療（主要是化療或放化療）可提高食管或食管胃交界處癌患者的生存率[9,40]。因此對可能治愈的局部晚期食管癌患者，新輔助治療后進行食管癌切除術(shù)已被作為標準的治療策略。隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在黑色素瘤[41]、頭頸部鱗狀細胞癌[42]、非小細胞肺癌[43]、腎細胞癌[44]、尿路上皮癌[45]和復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤[46]等多種腫瘤中有良好的效果，ICI作為低毒、療效較好的新輔助治療方案，在食管癌中的應(yīng)用有待進一步研究。

本研究對可能治愈的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者給予PD-1抑制劑聯(lián)合化療的新輔助治療，患者均接受2～4個周期的新輔助治療，直接和嚴重不良事件較少，不會延遲手術(shù)計劃，且38.89%的患者達到了pCR。本研究患者未觀察到嚴重的irAE，如肺炎、心肌炎或肝炎，這可能與本研究納入患者身體狀況比晚期或轉(zhuǎn)移性患者更好有關(guān)。研究顯示，行化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療患者的pCR明顯優(yōu)于單純新輔助化療[9]。對于外科醫(yī)師，化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療的另一個優(yōu)點是不會增加手術(shù)的難度，與未接受新輔助治療的食管癌根治術(shù)的時間相當。新輔助治療后，多數(shù)食管腫瘤與周圍組織的黏附更松，更容易切除。

本研究沒有觀察到腫瘤假進展，但有研究表明，部分患者接受ICI治療后會出現(xiàn)腫瘤假進展。Checkmate-159試驗中，接受ICI治療的2例患者術(shù)前CT評估腫瘤體積增加，手術(shù)標本顯示沒有或存在可忽略的殘余腫瘤[47]。PD-1抑制劑聯(lián)合化療時，術(shù)前CT掃描與最終病理結(jié)果基本一致，除化療本身能夠殺傷腫瘤細胞外，還可能因為化療激活了宿主的免疫系統(tǒng)，有助于腫瘤的消退[48]?；熗ㄟ^促進瘤細胞死亡，促進腫瘤抗原呈遞并破壞免疫抑制因子，從而激活腫瘤特異性T細胞[49-50]。因此，適當?shù)幕熕幬锱cPD-1受體阻滯劑聯(lián)合使用可以提高PD-1受體阻滯劑的療效，尤其是免疫原性弱及化療敏感性差的腫瘤[51]。

本研究采用白蛋白結(jié)合紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗三聯(lián)新輔助治療方案治療局部晚期食管鱗狀細胞癌，結(jié)果顯示抗腫瘤活性較高，腫瘤降期明顯。表明化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療方案是有效的，治療相關(guān)毒性是可接受的。本研究納入的21例患者均完成了化療聯(lián)合免疫治療，ORR為80.95%。目前，新輔助治療方案中最常見的1～3級急性血液毒性是白細胞減少，本研究發(fā)生3例（14.28%）3級白細胞減少，沒有患者死于急性治療相關(guān)毒性，總體來講，本研究治療方案的耐受性良好。

但本研究存在以下3個方面局限：①本研究納入的患者均為鱗狀細胞癌，由于食管鱗狀細胞癌和腺癌在流行病學(xué)、病變位置和進展途徑不同，很難據(jù)此推斷腺癌患者的結(jié)果。②本研究沒有常規(guī)使用PET/CT檢查，臨床分期和療效評價主要通過增強CT完成，結(jié)果不如PET/CT準確。③一些不可測量評估療效的因素可能會對研究的最終結(jié)果產(chǎn)生影響。由于本研究是一項回顧性研究，樣本量有限且隨訪時間短，腫瘤的復(fù)發(fā)率及總生存率均尚未達到。此外，3例患者由于年齡、個人意愿等原因未進行手術(shù)，可能影響該方案導(dǎo)致的pCR率的準確性。盡管白蛋白紫杉醇是一種有效的化療藥物，但白蛋白紫杉醇的使用仍存在一個主要問題，即白蛋白紫杉醇耐藥，這極大地限制了其臨床應(yīng)用。

綜上所述，化療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療方案治療食管鱗狀細胞癌安全有效，治療相關(guān)毒性是可耐受和可控制的。新輔助治療有可能改善食管鱗狀細胞癌的生存結(jié)果，在未來的大樣本臨床研究中可能得到驗證。