姚曉倩，洪敏萍，蔡宏杰，吳慧青

乳腺癌已超越肺癌成為發(fā)病率最高的癌癥，也是全世界女性癌癥死亡的主要原因[1]。腋窩淋巴結(jié)（ALN）的狀態(tài)對(duì)乳腺癌分期、治療及預(yù)后有重要意義，也是術(shù)后放化療的重要參考指標(biāo)之一[2]。術(shù)前對(duì)ALN狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估，對(duì)選擇安全有效的治療方案，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。目前判斷乳腺癌患者ALN狀態(tài)主要依靠腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）或者前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）；但兩者均屬于有創(chuàng)檢查，患者創(chuàng)傷大，恢復(fù)周期長(zhǎng)，且可能出現(xiàn)并發(fā)癥[3]。超聲因其便捷、無(wú)輻射、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)被認(rèn)為是術(shù)前判斷乳腺癌患者ALN狀態(tài)的主要無(wú)創(chuàng)影像學(xué)評(píng)估方法[4]。然而，不同研究應(yīng)用超聲對(duì)ALN的診斷性能存在較大差異。影像組學(xué)則通過(guò)提取圖像深層次、肉眼不可識(shí)別的高通量特征，將影像視覺(jué)分析轉(zhuǎn)化為可量化的特征進(jìn)行研究[5]，可以更全面地評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性，從而提高診斷、預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。近年來(lái)，已有研究證實(shí)基于超聲影像組學(xué)評(píng)估乳腺癌ALN的狀態(tài)的可行性[6]，然而，以往研究多使用單一機(jī)型的病例且缺乏外部驗(yàn)證，限制了模型的臨床應(yīng)用及推廣。本研究旨在建立并驗(yàn)證基于超聲影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）患者ALN狀態(tài)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析的方法，收集2019年1月至2022年3月期間在浙江省海寧市人民醫(yī)院（中心1，201例）及浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬嘉興市中醫(yī)醫(yī)院（中心2，85例）經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的患者286例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前2周內(nèi)進(jìn)行乳腺超聲檢查，乳腺癌原發(fā)病灶圖像清晰；（2）乳腺病灶單發(fā)且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）行ALND且病理結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)過(guò)新輔助化療；（2）病灶多發(fā)或雙側(cè)發(fā)??；（3）原發(fā)病灶圖像不清晰無(wú)法勾畫。將中心1的患者按7∶3的比例隨機(jī)分層拆分成訓(xùn)練組及內(nèi)部驗(yàn)證組，中心2的患者作為外部驗(yàn)證。本研究經(jīng)海寧市人民醫(yī)院及嘉興市中醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器與方法 使用GE Voluson E9、GE Voluson E7、Philips EPIQ7、Philips EPIQ5超聲診斷儀，探頭頻率為4～15 MHz。檢查時(shí)患者取仰臥位，向上外展手臂，充分暴露雙側(cè)乳房及腋窩，然后對(duì)雙側(cè)乳腺進(jìn)行全面細(xì)致的掃查，并對(duì)乳腺病灶區(qū)域進(jìn)行多角度掃查，留取病灶最大切面的圖像。

1.3 影像組學(xué)分析

1.3.1 腫瘤圖像分割 將患者的二維超聲圖像從影像歸檔和通信系統(tǒng)（PACS）中以“Dicom”格式導(dǎo)出。由1位具有3年以上乳腺診斷經(jīng)驗(yàn)超聲醫(yī)師在對(duì)病理不知情的情況下在ITK-Snap（Version 3.80，http://www.itksnap.org/）軟件上進(jìn)行手動(dòng)沿腫瘤輪廓周圍勾畫得到二維感興趣區(qū)（ROI），如圖1。任何不確定性咨詢10年以上乳腺診斷經(jīng)驗(yàn)超聲醫(yī)師解決。為了評(píng)估人工分割的一致性，隨機(jī)選擇40例患者，1個(gè)月后由同一名超聲醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行再次勾畫，進(jìn)行組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析評(píng)估一致性，選取ICC＞0.75的特征。

圖1 勾畫二維乳腺癌病灶ROI示意圖

1.3.2 特征提取 為了最小化來(lái)自不同掃描儀超聲圖像的潛在影響，對(duì)原始超聲圖像進(jìn)行預(yù)處理。包括線性插值算法將圖像重采樣到1 mm×1 mm×1mm（x，y，z）標(biāo)準(zhǔn)化體素間距和設(shè)置25 HU的窗寬。隨后使用PyRadiomics軟件包對(duì)感興趣區(qū)進(jìn)行提取，包括小波濾波、高斯拉普拉斯濾波、正方形、平方根、指數(shù)、對(duì)數(shù)、漸變LBP2D、LBP3D 9種圖像濾波處理；特征計(jì)算方法包括一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣特征（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）、灰度域區(qū)域矩陣（GLSZM）、鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）及灰度相依矩陣（GLDM）。

1.3.3 影像特征的篩選與模型構(gòu)建 在特征選擇之前，所有的影像組學(xué)特征參數(shù)進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化，隨后進(jìn)行特征初篩，最后采用LASSO-logistic回歸分析建立模型。

1.3.4 模型的評(píng)估與驗(yàn)證 通過(guò)計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、95%置信區(qū)間（95%CI）、準(zhǔn)確性、敏感性、特異性進(jìn)行模型效能評(píng)估。校準(zhǔn)曲線用來(lái)評(píng)估模型預(yù)測(cè)IBC患者ALN狀態(tài)的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)計(jì)量資料用以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征 286例患者均為女性，年齡23～89歲，平均（51.1±11.9）歲。其中訓(xùn)練組142例，內(nèi)部驗(yàn)證組59例，外部驗(yàn)證組85例。除鈣化灶在內(nèi)部驗(yàn)證組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余臨床資料及傳統(tǒng)超聲征象3組未轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 臨床及超聲征象資料

2.2 影像組學(xué)特征降維及模型建立 從每個(gè)感興趣區(qū)提取了1 652個(gè)影像組學(xué)特征。過(guò)濾了ICC＜0.75的特征后，剩余1 273個(gè)影像組學(xué)特征。單因素分析去除無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征后，剩余413個(gè)特征。再通過(guò)LASSO-logistics回歸篩選出關(guān)鍵特征后再建立預(yù)測(cè)模型，最終篩選出11個(gè)關(guān)鍵特征建立了IBC患者ALN狀態(tài)的預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)表2。

表2 11個(gè)關(guān)鍵特征

2.3 模型性能評(píng)價(jià)及驗(yàn)證 本模型在訓(xùn)練組中AUC為0.763（95%CI：0.688～0.826）、內(nèi)部驗(yàn)證組中AUC為0.752（95%CI：0.591～0.879）、外部驗(yàn)證組中AUC為0.722（95%CI：0.606～0.831），見(jiàn)表3。模型的校準(zhǔn)曲線顯示在所有的隊(duì)列中預(yù)測(cè)值及觀測(cè)值均具有較好的一致性，見(jiàn)圖2。

圖2 模型在訓(xùn)練組（a）、內(nèi)部驗(yàn)證組（b）的校準(zhǔn)曲線

表3 模型性能表

3 討論

本研究基于286例IBC患者的超聲圖像建立影像組學(xué)模型，評(píng)估其在ALN狀態(tài)方面的術(shù)前預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果表明超聲影像組學(xué)模型對(duì)IBC患者ALN狀態(tài)表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.765），并且性能在內(nèi)部驗(yàn)證組及外部驗(yàn)證組均得到了驗(yàn)證（AUC內(nèi)部驗(yàn)證組為0.752，AUC外部驗(yàn)證組為0.722）。這表明超聲影像組學(xué)可以作為臨床醫(yī)師在術(shù)前判斷IBC患者是否需要進(jìn)行ALND的無(wú)創(chuàng)工具。

已有研究建立了基于臨床病理數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)ALN狀態(tài)的多變量模型[7]。然而，臨床病理數(shù)據(jù)只能在手術(shù)和免疫組化檢查后獲得。本研究的優(yōu)勢(shì)在于ALN轉(zhuǎn)移可以在術(shù)前以非侵入性的方式進(jìn)行評(píng)估。也有一些研究利用高頻彩色多普勒[8]、二維聯(lián)合彈性成像[9]來(lái)診斷乳腺癌患者ALN的狀態(tài)，但很難將術(shù)前影像所見(jiàn)的淋巴結(jié)與病理診斷的淋巴結(jié)一一對(duì)照，所以這些研究的準(zhǔn)確性是有待考證的。本研究利用IBC原發(fā)病灶的超聲圖像來(lái)提取影像組學(xué)特征來(lái)建立ALN的預(yù)測(cè)模型，無(wú)需進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)定位，避免因腋窩淋巴結(jié)體積過(guò)小而無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別。同時(shí)，影像組學(xué)的定量分析還可避免傳統(tǒng)二維超聲主觀性強(qiáng)的影響，定量性地提取腫塊的圖像特征，模型在臨床運(yùn)用時(shí)將更加的便捷、準(zhǔn)確、高效。

金華等[6]探索了影像組學(xué)在預(yù)測(cè)ALN轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用，并獲得了良好的預(yù)測(cè)性能，但是這項(xiàng)研究只使用一種機(jī)型以及缺乏獨(dú)立外部驗(yàn)證的數(shù)據(jù)集。Lee等[10]開發(fā)了一個(gè)基于超聲的影像組學(xué)模型并且該模型的性能優(yōu)于臨床病理模型，但是在這項(xiàng)研究中沒(méi)有對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。本研究納入了采用多種不同機(jī)型檢查的患者，后期通過(guò)圖像預(yù)處理降低不同機(jī)型不同設(shè)置所造成圖像的差異，結(jié)果與之前研究[6，10]相仿，并且在外部驗(yàn)證組的預(yù)測(cè)性能穩(wěn)定，這說(shuō)明其具有一定的推廣性。臨床醫(yī)師使用這個(gè)模型對(duì)IBC患者ALN狀態(tài)進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測(cè)，可使很多ALN陰性患者免于ALND，從而避免對(duì)患者造成不必要的損傷，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，同時(shí)降低外科醫(yī)生的手術(shù)難度，這符合當(dāng)前個(gè)性化、精準(zhǔn)化醫(yī)療的趨勢(shì)。

本研究存在一定的局限性，首先是回顧性研究，缺乏前瞻性數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，病灶的感興趣區(qū)勾畫是手動(dòng)的，雖然進(jìn)行了一致性分析，但不能完全消除來(lái)自觀察者的主觀變化。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突