趙悅欣，鹿紅，劉婕，王逸君，陳樂君，林洋，宋威，于大海?

（1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

鼻咽癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，放射治療是其主要治療手段［1］。由于部分口腔黏膜不可避免地受到一定劑量的照射，在放療過程中急性放射性口腔黏膜炎（radiotherapy－induced oral mucositis，RTOM）的發(fā)生率高達90%［2-3］。RTOM主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛，甚至潰瘍或出血。臨床癥狀有咽干、咽痛、吞咽疼痛、吞咽困難等，嚴重者甚至不能正常進食。同步化療或靶向治療還會進一步加重口腔黏膜炎的發(fā)生率及嚴重程度［4-5］。RTOM不僅影響患者的生活質量，甚至會中斷治療而影響放療療效。因此，防治RTOM是提高鼻咽癌患者治療療效的關鍵。

目前，對于急性RTOM，西醫(yī)缺乏有效的預防措施，主要處理手段為對癥、支持治療，如鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持、預防繼發(fā)感染等［6］。近年來，南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院放療科采用血府逐瘀湯防治急性RTOM取得了較好的效果，為進一步證實該方的有效性，開展了前瞻性隨機分組研究，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2018年9月—2021年12月南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院放療科收治并行根治性放療的鼻咽癌患者53例，其中47例納入研究。依據隨機數字表隨機分為治療組24例和對照組23例。兩組患者一般情況見表1。兩組患者年齡、性別、腫瘤分期等情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

根據鼻咽癌UICC/AJCC分期第8版［7］確定鼻咽癌臨床分期；根據RTOG急性放射性口腔黏膜損傷標準［8］確立放射損傷分級標準。

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］擬定RTOM血瘀證的診斷標準。主癥：吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘；次癥：黏膜充血、水腫、面色晦暗。舌脈：舌質暗，有瘀點，苔黃，脈弦或澀。符合主癥1項加次癥2項，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準

①年齡18～70歲；②經病理證實為鼻咽部鱗癌，且臨床分期為局限期（T0～4N0～3M0）；③ECOG評分為0～1分；④血常規(guī)及肝、腎功能正常；⑤符合中、西醫(yī)診斷標準；⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①對本研究所用藥物過敏者；②患有其他腫瘤接受放療者；③長期合并有其他嚴重內科系統(tǒng)疾病，如心、肝、腎功能障礙者；④患有精神障礙者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 放療方案

本次入組所有病例均予調強放射治療（IMRT），設備為美國瓦里安直線加速器（Ⅸ），60對MLC，6MV－X線，劑量率400 MU/min，所有患者均參照或融合磁共振影像確定并勾畫靶區(qū)，靶區(qū)勾畫均符合專家共識［10］。放療劑量：原發(fā)灶的大體腫瘤靶區(qū)（GTVnx）劑量為（66.0～70.4）Gy/（30～32）次，頸部轉移淋巴結（GTVnd）劑量為（66.0～70.0）Gy/（30～32）次。高危、低危臨床靶區(qū)劑量分別為60.0 Gy/（30～32）次和50.4 Gy/28次。

2.1.2 化療方案

根據患者腫瘤分期情況分別采用誘導化療加同期放化療方案或單純同期放化療方案。誘導化療采用TP方案：多西他賽75 mg/m2（或紫杉醇135～175 mg/m2）d1，順鉑75 mg/m2，d 1～3，靜脈滴注，1次/21 d，共2個周期。同期化療方案：順鉑100 mg/m2，靜脈滴注，1次/21 d。

2.1.3 預防及藥物治療方案

兩組患者從放療第1天開始至放療結束，每次進食后用溫開水漱口，消除食物殘渣，避免刺激口腔黏膜，加重口腔黏膜反應。

2.1.3.1 對照組

從患者出現(xiàn)口腔黏膜炎癥狀時，開始服用自制西藥漱口液：生理鹽水100 mL（中國大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H12020024） + 利多卡因0.1 g（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H13022313） + 地塞米松5 mg（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H37021969） + 重組人粒細胞刺激因子300 μg（杭州九源基因工程有限公司，批準文號：國藥準字S10980029）。每次10 mL，3次/d，其中1次在放療后含服，含漱10～15 min后將少量藥液緩慢咽下，療程至放化療結束后。

2.1.3.2 治療組

從放化療開始當日起服用血府逐瘀湯，組方：桃仁9 g，紅花12 g，當歸9 g，生地黃6 g，川芎10 g，赤芍15 g，牛膝9 g，桔梗10 g，柴胡10 g，枳殼15 g和甘草6 g。由江蘇省中醫(yī)院制劑室代煎。規(guī)格：200 mL/袋，2次/d，口服，療程至放化療結束后。治療組出現(xiàn)急性RTOM時可以給予對照組相同西藥治療。

2.2 觀察指標

2.2.1 RTOM分級情況

參照急性放射性口腔黏膜損傷標準。Ⅰ度：輕度疼痛，黏膜充血、紅斑；Ⅱ度：中度疼痛，能進流質，片狀黏膜炎、炎性分泌物、水腫、潰瘍；Ⅲ度：重度疼痛，吞咽困難，黏膜融合纖維性黏膜炎、水腫、潰瘍；Ⅳ度：重度疼痛，不能進食，黏膜潰瘍出血壞死。

2.2.2 血流變及凝血指標

放療前后采集所有患者外周靜脈血各5 mL，分別檢測血流變及凝血指標。

血流變指標：血漿黏度（正常參考值3.36～4.32 μg/L）、全血高切黏度（正常參考值1.26～1.7 μg/L）。

凝血指標：凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（frbrinogen，F(xiàn)IB）、D－二聚體（D－dimer，DD）。（正常參考值：TT為14.0～21.0 s；FIB為2～4 g/L；D－D ＜ 0.50 g/L）。

2.2.3 中醫(yī)癥狀積分

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，選取與RTOM相關的中醫(yī)癥狀作為觀察指標。本研究主要觀察吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘等4個癥狀，制定中醫(yī)癥狀積分表見表2。每個癥狀條目按無、輕度、中度、重度4個等級分別計為0、1、2、3分。分值越高，代表口腔黏膜炎越嚴重。由于急性RTOM多在放射治療7～14 d以后出現(xiàn)，且常持續(xù)到放療結束后2～4周，甚至更長時間。所以本次研究觀察兩組患者放療中、放療結束1后個月中醫(yī)癥狀積分的變化情況。

表2 中醫(yī)癥狀積分表

2.3 臨床療效判定標準

近期療效評價參考《實體瘤療效評價標準RECISE（1.1版）》［11］，通過放化療結束后3個月內鼻咽部MRI、頸部CT等相關影像學檢查及纖維鼻咽鏡檢查對入組患者進行近期療效評價。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶體積較前減少 ≥ 50%，維持時間超過1個月，且未出現(xiàn)新病灶；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶體積較前增大 ≥ 25%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（sstable disease，SD）：病灶變化情況介于PR和PD之間且未出現(xiàn)新病灶。所有納入近期療效分析的病例均需完成放射治療。

總有效率（response rate，RR）（%） = ［（CR + PR）例數/總例數］× 100%

2.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以均數 ± 標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者近期療效比較

放化療后，治療組CR 20例（83.33%），PR 3例（12.50%），SD 1例（4.16%），PD 0例（0%），RR為95.83%；對照組CR 17例（73.91%），PR 4例（17.39%），SD 1例（4.35%），PD 1例（4.35%），RR為91.30%。治療組RR（95.84%）高于對照組（91.30%），但差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者放化療后近期療效比較

3.2 兩組患者RTOM分級情況比較

治療組Ⅲ度以上口腔黏膜炎發(fā)生率為20.83%，低于對照組的34.08%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組RTOM分級情況比較

3.3 兩組患者治療前后血流變指標比較

兩組治療后血流變指標均較治療前明顯降低（P＜ 0.01），且治療后治療組高切血黏度、血漿黏度水平均較對照組顯著降低（P＜ 0.01）。見表5。

表5 兩組患者血流變指標比較（ ± s，mPa·s）

表5 兩組患者血流變指標比較（ ± s，mPa·s）

注：與本組治療前相比，＊P ＜ 0.01；與對照組治療后相比，＃P ＜ 0.01。

組別治療組血漿黏度2.09 ± 0.39 1.45 ± 0.41＊＃2.14 ± 0.31 1.93 ± 0.42＊例數24對照組23時間治療前治療后治療前治療后高切血黏度4.71 ± 0.79 2.78 ± 0.53＊＃4.75 ± 0.90 4.10 ± 0.97＊

3.4 兩組患者治療前后凝血指標比較

與治療前比較，治療組治療后凝血功能指標FIB、D－D水平均明顯降低（P＜ 0.01）；與對照組治療后比較，治療組治療后凝血功能指標中的FIB、D－D水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。見表6。

表6 兩組患者凝血指標比較（ ± s）

表6 兩組患者凝血指標比較（ ± s）

注：與本組治療前相比，＊P ＜ 0.01；與對照組治療后相比，＃P ＜ 0.05，＃＃P ＜ 0.01。

組別治療組D－D（mg/L）1.06 ± 0.40 0.58 ± 0.14＊＃＃1.08 ± 0.43 0.81 ± 0.36例數24對照組23時間治療前治療后治療前治療后TT（s）17.20 ± 1.06 17.04 ± 1.16 17.51 ± 0.89 17.25 ± 1.04 FIB（g/L）4.64 ± 1.12 3.63 ± 0.78＊＃4.77 ± 1.34 4.23 ± 1.00

3.5 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較

放療后1個月，兩組吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘中醫(yī)癥狀積分均較放療中降低（P＜ 0.01），且治療組中醫(yī)癥狀積分較對照組降低（P＜ 0.05，P＜0.01）。見表7。

表7 兩組患者放療中及放療后1個月中醫(yī)癥狀積分比較（ ± s，分）

表7 兩組患者放療中及放療后1個月中醫(yī)癥狀積分比較（ ± s，分）

注：與本組放療中相比，＊P ＜ 0.01；與對照組放療1個月后相比，＃P ＜ 0.05，＃＃P ＜ 0.01。

便干便秘1.83 ± 0.63 0.83 ± 0.63＊＃1.91 ± 0.51 1.26 ± 0.68＊組別治療組對照組時間放療中放療后1個月放療中放療后1個月吞咽疼痛1.62 ± 0.57 0.54 ± 0.58＊＃＃1.95 ± 0.47 1.47 ± 0.66＊口干口渴2.29 ± 0.69 0.91 ± 0.50＊＃＃2.43 ± 0.58 1.78 ± 0.51＊燒灼感2.62 ± 0.49 0.87 ± 0.61＊＃2.65 ± 0.48 1.34 ± 0.64＊

4 討論

研究發(fā)現(xiàn)，放射性口腔黏膜炎的發(fā)生機制主要在于血管內皮細胞與口腔黏膜上皮細胞的損傷［12］。由于血管內皮細胞比口腔上皮細胞對輻射更為敏感［13-15］，所以血管內皮細胞會首先受到損傷并導致微血管通透性增高，引發(fā)組織細胞出現(xiàn)不同程度的充血、腫脹等形態(tài)結構損傷，進而導致微循環(huán)障礙，最終出現(xiàn)紅斑、潰瘍，引發(fā)急性放射性口腔黏膜炎。所以，保護血管內皮細胞及改善微循環(huán)障礙是防治放射性口腔黏膜炎的關鍵。中醫(yī)學認為，放射線作為外來之邪，輻射到口腔，損傷黏膜，使脈絡受損，瘀阻不通，血溢脈外，進而致潰瘍生于口腔［16］。因此，現(xiàn)代醫(yī)學微血管受損和微循環(huán)障礙，與傳統(tǒng)中醫(yī)的血瘀證分別作為放射性口腔黏膜炎的病因、病機，彼此是相互吻合的。

應用活血法治療各種血瘀證的有效性已得到現(xiàn)代醫(yī)學的反復驗證。本研究采用清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯》中的名方血府逐瘀湯，研究證實本方可以保護血管內皮細胞的結構并改善其功能［17-18］，臨床上應用血府逐瘀湯治療心腦血管疾病可收到良好的效果［19-22］。方中桃仁、紅花、川芎、赤芍活血化瘀、通利血脈；生地黃、當歸養(yǎng)血活血；桔梗、枳殼、牛膝、柴胡升降有度、調暢氣機；甘草調和諸藥?，F(xiàn)代藥理學表明，活血化瘀類中藥可以抗血小板聚集、擴張血管［23-24］，從而達到改善微循環(huán)障礙的目的，另外還能提高機體免疫功能，尤其在抑菌、抗病毒及炎癥反應方面［25-27］。

本研究中，血府逐瘀湯顯著降低了治療組Ⅲ度及以上放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。進一步研究發(fā)現(xiàn)，經血府逐瘀湯治療后患者的血流變指標、凝血指標均明顯降低，證實血流變及凝血系統(tǒng)參與了放射性口腔黏膜炎的發(fā)生過程，且其水平可能與放射性口腔黏膜炎的嚴重程度相關。同時治療組患者中醫(yī)臨床癥狀改善明顯，治療耐受度提高，其機制可能為本方可以保護血管內皮細胞并改善微循環(huán)障礙，從而減輕口腔毛細血管及黏膜的損傷和放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。

綜上所述，在鼻咽癌患者放射治療過程中應用血府逐瘀湯，可以減輕口腔黏膜損傷程度，提高治療有效率，從而延長患者生存期，改善生活質量。本研究的不足之處是樣本量偏小，隨后將擴大樣本量繼續(xù)臨床研究，進一步探討本方防治急性放射性口腔黏膜炎的機制，為中醫(yī)藥在放療減毒方面的應用提供新思路。