＊高蕾 覃有英 李瑩潔 玉雨靈 張憲瑞

（梧州學(xué)院 食品與制藥工程學(xué)院 廣西 543000）

隨著醫(yī)藥科技的不斷進(jìn)步，新上市的小分子藥物的藥效越來越好，副作用越來越少。然而一些早些年上市的老藥由于優(yōu)缺點(diǎn)同樣顯著，可能面臨退市的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些藥物，急需進(jìn)行改進(jìn)，使其能滿足現(xiàn)在藥物研發(fā)的要求。在深入研究藥物有機(jī)材料中，藥物共晶被認(rèn)為是現(xiàn)有藥物配方的良好替代品，因?yàn)槠淠茉诓桓淖兯幬锕矁r(jià)鍵的情況下，改善藥物活性成分（APIs）的理化性質(zhì)，甚至影響藥物的溶解度、溶出速率和生物利用度[1-3]。

FLU是一種具有消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的芳基丙酸類非甾體抗炎藥（NSAIDs），具有解熱鎮(zhèn)痛的作用[4]。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類（BCS），F(xiàn)LU屬于BCSII類藥物，具有溶解度低的缺點(diǎn)。藥物共晶策略能夠調(diào)整藥物活性成分最關(guān)鍵的物理化學(xué)性質(zhì)。與其他非甾體類化合物相比，F(xiàn)LU形成多組分固體的能力尚未得到很好的研究。本文中我們選擇了三種結(jié)構(gòu)相似的摩爾比均為2:1的FLU共晶進(jìn)行了詳細(xì)的理化性質(zhì)、溶解度和溶出速率研究，并通過結(jié)構(gòu)-溶解度相關(guān)性，探討了改善FLU溶解度差異的原因。

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)主要儀器

PNA X-pert pro型X射線粉末衍射儀（荷蘭PANalytical公司）；Agilent Gemimi E型單晶衍射儀（美國(guó)安捷倫公司）；Thermo Nicolet iS50型傅里葉變換紅外光譜儀（美國(guó)賽默飛公司）；NETZSCH DSC 200型掃描量熱分析儀（德國(guó)耐馳公司）；Mettler Toledo熱重分析儀（瑞士梅特勒-托利多公司）；UV-2600紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）。

(2)實(shí)驗(yàn)方法

①氟比洛芬共晶的合成

FLU-BIP共晶的制備方法：將30mg（0.12mmol）FLU和19.2mg（0.12mmol）BIP放置于25mL的圓底燒瓶中，隨后向其中加入5mL甲醇使其溶解，用塞子封口。室溫?cái)嚢?h后，轉(zhuǎn)移至試管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3個(gè)小孔，置于室溫環(huán)境中，靜置，5～7d有無色塊狀晶體生成。

FLU-BPE共晶的制備方法：將30mg（0.12mmol）FLU和22.4mg（0.12mmol）BPE放置于25mL的圓底燒瓶中，隨后向其中加入4mL無水乙醇使其溶解，用塞子封口，室溫?cái)嚢?h后，轉(zhuǎn)移至試管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3個(gè)小孔，置于室溫環(huán)境中，靜置，20～25d有無色塊狀晶體生成。

FLU-PHEN共晶的制備方法：將20mg（0.082mmol）FLU和7.4mg（0.041mmol）PHEN放置于25mL的圓底燒瓶中，隨后向其中加入4mL無水乙醇使其溶解，用塞子封口，室溫?cái)嚢?h后，轉(zhuǎn)移至試管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3個(gè)小孔，置于室溫環(huán)境中，靜置，20～25d有黃色塊狀晶體生成。

②晶體結(jié)構(gòu)解析

氟比洛芬3個(gè)共晶的晶體解析均采用SHELXS-97軟件[18]，其晶體數(shù)據(jù)均已存放在劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)，CCDC編號(hào)分別為2059689（FLU-BIP共晶）、2059687（FLUBPE共晶）和2059688（FLU-PHEN共晶）。晶體有關(guān)圖形采用Mercury3.3軟件繪制。氟比洛芬共晶的晶體學(xué)數(shù)據(jù)和氫鍵數(shù)據(jù)如表1和表2所示。

表1 氟比洛芬共晶的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

③溶解度測(cè)定

將過量的FLU粉末（約100mg）或FLU共晶粉末（約100mg）加入到25mL水中，在37±1℃的水浴鍋中攪拌24h，然后用0.22μm的濾膜保溫過濾。采用UV-2600紫外分光光度計(jì)分析檢測(cè)樣品的濃度，測(cè)試所選吸收波長(zhǎng)為247nm。以上每個(gè)實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次，最終數(shù)據(jù)取平均值。

2.結(jié)果與討論

(1)氟比洛芬共晶的晶體結(jié)構(gòu)

FLU-BIP共晶屬于單斜C2/c空間群，其不對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元由2個(gè)FLU分子和一個(gè)BIP分子所構(gòu)成，其中2個(gè)FLU分子和1個(gè)BIP分子通過O2-H4···N1氫鍵相連接形成空間鏈狀結(jié)構(gòu)（如圖1a所示）。圖中2個(gè)氟元素是晶體的無序所造成，其中F1的占有率為0.8，F(xiàn)2的占有率為0.2。

圖1 FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶晶體結(jié)構(gòu)圖

FLU-BPE共晶屬于單斜P21/n空間群，其不對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元由2個(gè)FLU分子和一個(gè)BPE分子所構(gòu)成，其中2個(gè)FLU分子和1個(gè)BPE分子通過O2-H4···N1氫鍵相連接形成空間鏈狀結(jié)構(gòu)（如圖1b所示）。圖中2個(gè)氟元素是晶體的無序所造成，其中F1的占有率為0.8，F(xiàn)2的占有率為0.2。

FLU-PHEN共晶屬于單斜P21/n空間群，其不對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元由2個(gè)FLU分子和一個(gè)PHEN分子所構(gòu)成，其中2個(gè)FLU分子和1個(gè)PHEN分子通過O2-H4···N1氫鍵相連接形成空間鏈狀結(jié)構(gòu)（如圖1c所示）。圖中2個(gè)氟元素是晶體的無序所造成，其中F1的占有率為0.65，F(xiàn)2的占有率為0.35。

通過上述晶體結(jié)構(gòu)分析可知，氟比洛芬3個(gè)共晶的摩爾比均為2:1和只有1個(gè)氫鍵O2-H4···N1。Hirshfeld表面分析計(jì)算弱作用力，可直接反映出共晶微觀弱作用力貢獻(xiàn)值的差異性。如圖2所示，F(xiàn)LU表面指紋圖結(jié)果顯示，3種共晶的弱作用力之間差別很小，其中H···N弱作用力的貢獻(xiàn)值代表O2-H4···N1氫鍵的貢獻(xiàn)值，貢獻(xiàn)值越大，表示氫鍵越強(qiáng)。3種共晶的氫鍵貢獻(xiàn)值分別為FLU-BPE=3.2%＞FLU-BIP=2.9%＞FLU-PHEN=1.6%。

圖2 3種共晶中FLU的二維指紋譜圖

(2)IR分析

FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的紅外光譜對(duì)比分析如圖3a所示。氟比洛芬氫鍵結(jié)合部位是其羧酸基團(tuán)，形成共晶會(huì)引起v（C=O）伸縮振動(dòng)峰的變化。由圖3a可知，氟比洛芬的v（C=O）伸縮振動(dòng)峰在1693cm-1處，而3個(gè)共晶的伸縮振動(dòng)峰分別為1687cm-1、1700cm-1和1720cm-1，表明有新物質(zhì)生成。

(3)PXRD分析

如圖3b所示，F(xiàn)LU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的實(shí)驗(yàn)XRD譜圖與晶體數(shù)據(jù)模擬的理論譜圖吻合較好，表明溶劑輔助研磨所制備的固相樣品具有較高的純度。

(4)熱分析

通過DSC和TG分析研究了氟比洛芬及其共晶的熱力學(xué)穩(wěn)定性。如圖3c所示，F(xiàn)LU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的吸熱峰分別為120℃、165℃、164℃和158℃，結(jié)果表明所有共晶的熱穩(wěn)定性都要高于氟比洛芬原料藥。如圖3d所示，氟比洛芬及其共晶的TG對(duì)比圖表明，它們開始失重的溫度分別為143℃、154℃、169℃和149℃，結(jié)果表明所有共晶分解的熱穩(wěn)定性均高于氟比洛芬原料藥。

圖3 氟比洛芬及其共晶的理化性質(zhì)表征圖

(5)溶解度分析

氟比洛芬原料藥在37℃水中的溶解度為31.63±2.68mg/L，F(xiàn)LU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的溶解度分別為45.26±3.05mg/L、200.29±10.76mg/L和33.55±2.36mg/L（如表2所示）。與氟比洛芬相比較，共晶的溶解度分別增加了1.4倍、6.3倍和1.1倍。為了更好的理解結(jié)構(gòu)-溶解度相關(guān)性，本文對(duì)影響溶解度的一些微觀影響因素進(jìn)行了初步的探究。如表2所示，在3種氟比洛芬共晶具有相同的氫鍵模式和摩爾比的前提下，通常氫鍵越強(qiáng)，形成共晶的溶解度越大。

表2 FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN的平衡溶解度及其相關(guān)晶體特性表

3.結(jié)論

藥物共晶是一種改善不溶性藥物溶解度的新型方法。本文通過溶劑緩慢揮發(fā)法和溶劑輔助研磨法成功制備了3種氟比洛芬共晶。通過光譜學(xué)、熱分析和X-射線衍射技術(shù)對(duì)3種共晶進(jìn)行了理化性質(zhì)表征。溶解度研究表明，與氟比洛芬原料藥相比，3種共晶的溶解度均有所提高。因此，共晶均具有發(fā)展成新型氟比洛芬口服制劑的潛力。本研究對(duì)應(yīng)用藥物共晶方法改善口服吸收不良藥物的溶解度特性具有重要意義。