李惠平, 杜雅明, 盧鴻基, 王立新△

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥科(廣東廣州 510120)； 2湖北中醫(yī)藥大學(xué)(湖北武漢 430065)

腦出血(intracerebral hemorhage，ICH)病死率高，預(yù)后差，我國2019年傷殘調(diào)整壽命年(DALYs)為1 142/10萬，遠高于美國、日本等發(fā)達國家同期水平[1]。ICH后的腦損傷導(dǎo)致了不良預(yù)后，包括原發(fā)性腦損傷，即ICH后血腫對鄰近組織造成的機械性損傷；和血液及溶血產(chǎn)物釋放到腦實質(zhì)的有害物質(zhì)通過紅細胞裂解物的細胞毒性、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等引起的繼發(fā)性腦損傷[2]。其中免疫炎癥反應(yīng)起關(guān)鍵作用，ICH后免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)的快速激活，導(dǎo)致中性粒細胞、淋巴細胞等細胞因子和趨化因子增多[3]，ICH后血小板活化[4]，引發(fā)后續(xù)腦損傷。升高的炎癥生物標志物，例如[5-7]中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)、血小板-淋巴細胞比率(PLR)、淋巴細胞-單核細胞比(LMR)已被證實與ICH不良預(yù)后相關(guān)。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)作為一種結(jié)合中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數(shù)的新型炎癥指數(shù)，是腫瘤研究領(lǐng)域的新型炎癥標記物[8-9]。目前關(guān)于SII在ICH領(lǐng)域的報道甚少[10-11]，本研究將探討早期SII對ICH患者預(yù)后的預(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2019年5月至2020年5月期間廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院急性腦出血患者。 本研究方案經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會審核批準(ZE2022-192-01)，并符合1964年《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》及其后來的修正案規(guī)定的道德標準。該研究為回顧性研究，不涉及商業(yè)利益，免除個人知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合《中國腦出血診治指南2019》[12]；(3)發(fā)病時間≤7 d；(4)入院24 h內(nèi)完善血常規(guī)。

排除標準：(1)24 h內(nèi)出院或死亡的患者；(2)合并有肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病患者；(3)由腦外傷、腦腫瘤、腦動靜脈畸形等引起的腦出血。

1.3 資料收集 收集患者的人口學(xué)特征和臨床資料，記錄入院24 h內(nèi)的血常規(guī)檢測值包括中性粒細胞計數(shù)(NEU)、淋巴細胞計數(shù)(LY)、血小板計數(shù)(PLT)，計算SII指數(shù)=(血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù))/淋巴細胞計數(shù)，NLR=中性粒細胞/淋巴細胞；PLR=血小板/淋巴細胞。

1.4 結(jié)局指標 出院時功能預(yù)后，運用改良Rankin評分[13](modified Rankin Scale, mRS)進行評估(0分為無任何癥狀；1分為無明顯殘疾；2分為輕度殘疾；3分為中度殘疾；4分為中重度殘疾；5分為嚴重殘疾；6分為死亡)。

2 結(jié)果

2.1 ICH患者預(yù)后良好與預(yù)后不良組基本資料及臨床資料相比較 符合納排標準的320例患者中男213例(66.6%)，女107例(33.4%)，年齡(62±15)歲，其中預(yù)后良好組(mRS≤2分)111例，預(yù)后不良組(mRS>2分)209例。單因素分析顯示，入院NIHSS評分、入院GCS 評分、入院出血量、ICU住院時間、NEU、LY、SII指數(shù)、NLR、PLR是預(yù)后的影響因素(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料及臨床資料比較

2.2 ICH患者預(yù)后良好與預(yù)后不良組的多因素logistic回歸分析 將入院NIHSS評分、入院GCS 評分、入院出血量、ICU住院時間、NEU、LY、SII指數(shù)、NLR、PLR代入多因素logistic回歸方程進行分析，結(jié)果顯示入院NIHSS評分、入院出血量、SII指數(shù)是ICH患者預(yù)后不良的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 ICH患者出院不良預(yù)后的多因素logistic回歸分析

2.3 SII指數(shù)對ICH患者預(yù)后的預(yù)測價值 ROC曲線分析顯示，SII指數(shù)預(yù)測ICH患者預(yù)后的曲線下面積0.785，95.0%可信區(qū)間(0.705～0.812，P<0.05)，最佳截點值1 383.94，特異度64.5%，敏感度79.2%，見圖1。

圖1 SII預(yù)測ICH患者預(yù)后的ROC曲線

2.4 根據(jù)SII指數(shù)閾值1 384分為兩組，比較其基線資料及臨床資料 根據(jù)SII指數(shù)閾值將ICH患者進一步分為兩組(表 3)。SII指數(shù)≥1 384的患者入院神經(jīng)功能缺損更重、入院出血量更多、ICU住院時間更長(P<0.05)，而且mRS評分更高(P<0.05)，進一步驗證SII指數(shù)≥1 384可以作為ICH患者預(yù)后不良的預(yù)測因子。

3 討論

免疫炎癥反應(yīng)在ICH發(fā)生后腦損傷中起關(guān)鍵作用，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞被血漿衍生因子和紅細胞裂解物迅速激活，釋放大量炎癥因子[如白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12、IL -23 、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等]，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致血腦屏障損傷、水腫、細胞死亡等病理變化[14]。中性粒細胞是響應(yīng)急性免疫炎癥反應(yīng)最早從外周血募集到大腦的白細胞[6]，通過釋放促炎細胞因子(TNF-α)和IL-1β誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，進一步導(dǎo)致毛細血管通透性增加、血腦屏障破壞和腦水腫加重。淋巴細胞[15]通過兩組促炎/抗炎功能的淋巴細胞即輔助性T細胞(Th)1和Th2以及Th17和調(diào)節(jié)性T細胞參與ICH后神經(jīng)炎癥的過程。另外ICH后的應(yīng)激狀態(tài)會激活交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸，誘導(dǎo)外周淋巴細胞功能失活和凋亡，導(dǎo)致集體免疫能力降低，增加感染風(fēng)險[11]。ICH后血小板聚集平衡被打破，外周循環(huán)中血小板計數(shù)的增加會導(dǎo)致高凝狀態(tài)，而且活化的血小板釋放一系列有效的化學(xué)介質(zhì)(如二磷酸腺苷、血清素、血栓素A2和TGF-β)，所有這些都可能在腦損傷和不良預(yù)后中發(fā)揮重要作用[4]。

表3 以SII閾值分兩組，患者基線資料及臨床資料比較 例(%)

SII指數(shù)計算公式[16]為(血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù))/淋巴細胞計數(shù)，反映人體炎癥和免疫狀態(tài)的平衡，SII指數(shù)的升高代表促血栓形成(血小板升高)和免疫失調(diào)(中性粒細胞升高和淋巴細胞下降)。我們的研究表明，SII指數(shù)是ICH預(yù)后的獨立危險因素[曲線下面積0.79，95%CI(0.705～0.812，P<0.05)，ROC最佳截點值：1 384，特異性：64.5%，敏感性79.2%]，與另外兩個研究結(jié)果一致，F(xiàn)rifan等[10]回顧性納入239例ICH患者，發(fā)現(xiàn)SII指數(shù)與ICH患者的出院時神經(jīng)功能顯著相關(guān)，ROC曲線顯示曲線下面積為0.89，95%CI(0.84～0.93，P<0.000 1)，最佳截點值為730，敏感度為95%，特異度為71%。Li等[11]回顧性納入291例ICH患者，動態(tài)觀察入院24 h和24～48 h SII指數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)入院24～48 h SII指數(shù)與ICH患者的90 d神經(jīng)功能顯著相關(guān)，最佳截斷值為1 700。這也驗證了免疫炎癥和血栓形成參與ICH腦損傷的病理生理機制。

其他炎癥生物標志物，例如[10]白細胞、NEU、LY、PLT、NLR、PLR、LMR也與ICH不良預(yù)后相關(guān)，但在本研究中多因素分析后只有SII指數(shù)是獨立危險因素，其原因可能是這些單一的炎癥指標，往往不夠穩(wěn)定且不可靠，它們會受到其他因素影響，相比之下，SII指數(shù)是一種更加穩(wěn)定可靠的新型炎癥指標，更能全面地反映宿主免疫及炎癥情況。

綜上所述，早期SII指數(shù)升高與腦出血患者出院時的不良預(yù)后高度相關(guān)，可與用于腦出血患者預(yù)后的預(yù)測。本研究存在一些局限性，首先，本研究為多中心、回顧性，結(jié)果可能存在一定偏倚；其次，本研究選取的腦出血發(fā)病時間為7 d內(nèi)，SII指數(shù)的測量可能存在延遲，本研究中的差異可能被低估(因為急性炎癥反應(yīng)會隨著時間的推移而正?；?；另外，本研究僅觀察了出院時的預(yù)后，未評價長期預(yù)后。所以未來需要進一步開展前瞻性、多中心研究，篩選超急性期發(fā)病的腦出血患者，觀察SII指數(shù)動態(tài)變化，來評估SII指數(shù)對腦出血患者的短期/長期預(yù)后的預(yù)測價值。

利益相關(guān)聲明：所有作者不存在利益沖突問題。

作者貢獻說明：李惠平負責(zé)論文撰寫、統(tǒng)計分析；杜雅明負責(zé)采集數(shù)據(jù)；盧鴻基、王立新負責(zé)修改論文中的關(guān)鍵性理論。