劉翠, 吳春艷, 吳婕翎, 寧靜, 劉瑛

廣東省婦幼保健院兒童保健科(廣東廣州 511400)

生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是指下丘腦-垂體前葉功能障礙造成生長激素(growth hormone，GH)分泌不足引起的全身性疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣，可涉及全年齡段。兒童期GHD主要表現(xiàn)為身材矮小，而在成人GHD中，大量研究已證實(shí)脂肪的異常分布是最顯著病理特征之一，且GH治療后能顯著減少和改善他們的內(nèi)臟脂肪含量以及血脂水平[1-2]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)GHD兒童的病理特征有了新的認(rèn)識(shí)。研究表明，GHD兒童也存在不同程度的血脂異常，尤其是嚴(yán)重GHD兒童，然而，也有研究表明，患有GHD的兒童沒有血脂異?；蛑挥休p微的異常變化[3-4]。兒童GHD體脂代謝特征目前尚無一致的定論。本研究主要通過測(cè)定不同生長激素分泌狀態(tài)兒童的血脂水平差異，探討GH缺乏對(duì)矮身材兒童體脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年12月就診于廣東省婦幼保健院的矮身材兒童188例，患兒家屬同意并簽署知情同意書，其中男118例，女70例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)身高低于同種族、同性別、同年齡正常人群平均身高-2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(P3)；(2) BMI參照2009年標(biāo)準(zhǔn)[5]，均在同性別、同年齡組兒童P3～P95之間，以排除肥胖因素干擾；(3)出生時(shí)身長、體重正常；(4)未接受GH替代治療及未服用可能影響脂代謝的藥物；(5)排除合并有慢性器質(zhì)性疾病、染色體疾病、骨骼發(fā)育異常、遺傳及代謝疾病者。

本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(201901090)。

1.2 方法

1.2.1 體格測(cè)量 由專業(yè)人員準(zhǔn)確測(cè)量兒童的身高、體重，并記錄。

1.2.2 病例分組 經(jīng)可樂定(4 μg/kg)和10%精氨酸(0.5 g/kg)行生長激素激發(fā)試驗(yàn)后作診斷分組：GH峰值(GHmax)<5 ng/mL者為生長激素完全缺乏組(completely growth hormone deficiency, cGHD組)，共51例；GHmax在5～9.9 ng/mL者為生長激素部分缺乏組(part growth hormone deficiency, pGHD組)，共63例；GHmax≥10 ng/mL者為非生長激素缺乏組(nGHD組)，共74例。

1.2.3 血脂測(cè)定 早晨空腹采集患兒靜脈血，測(cè)定總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)4項(xiàng)血脂水平。

1.2.4 其他 非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL)=總膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇；體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/身高的平方(kg/m2)。

1.3 血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn) 2歲以上兒童青少年血脂異常參照AAP[6]和兒童青少年血脂異常防治專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，臨界血脂異常值為：1.30 mmol/L≤TG≤1.69 mmol/L，4.4 mmol/L≤TC≤5.15 mmol/L，2.85 mmol/L≤LDL≤3.34 mmol/L，1.05 mmol/L≤HDL≤1.14 mmol/L，2.97 mmol/L≤non-HDL≤3.75 mmol/L。血脂異常值為：TG≥1.7 mmol/L，TC≥5.18 mmol/L，LDL≥3.37 mmol/L，HDL<1.03 mmol/L，non-HDL≥3.76 mmol/L。

2 結(jié)果

2.1 各組基本資料比較 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)cGHD組、pGHD組及nGHD組間的性別、年齡、BMI及身高差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組血脂水平比較 3組兒童HDL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組兒童TC、TG、LDL、non-HDL水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間兩兩比較，cGHD組TC、LDL、non-HDL水平較其他組明顯升高(P<0.05)，cGHD組TG水平較nGHD組明顯升高(P<0.05)，與pGHD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 基本資料和血脂水平比較

2.3 各組血脂異常的發(fā)生率比較 188例中cGHD兒童51例，檢出血脂異常兒童33例(64.7%)，血脂臨界異常兒童13例(25.5%)，pGHD兒童63例，檢出血脂異常兒童22例(34.9%)，血脂臨界異常兒童27例(42.9%)，nGHD兒童74例，檢出血脂異常兒童20例(27.0%)，血脂臨界異常兒童32例(43.2%)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，3組兒童血脂異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間兩兩比較，cGHD組兒童血脂異常的發(fā)生率明顯高于其他組兒童(P<0.05)。

pGHD組、nGHD組高TC、高LDL及高non-HDL的發(fā)生率明顯低于cGHD組(P<0.05)，nGHD組臨界高LDL的發(fā)生率明顯低于cGHD組(P<0.05)。而3組間TG、HDL的異常發(fā)生率及TC、TG、HDL、non-HDL的臨界異常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2～3。

表2 各組血脂異常的發(fā)生率 例(%)

表3 各組血脂臨界異常的發(fā)生率 例(%)

3 討論

3.1 GH在兒童脂代謝中的作用 GH對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝具有廣泛作用，影響機(jī)體血脂、血糖的代謝平衡。有研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒接受重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治療后血脂水平有所改善[8]。而對(duì)特發(fā)性矮小兒童(idiopathic short stature, ISS)進(jìn)行rhGH治療后發(fā)現(xiàn)血脂代謝在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]?？梢娽槍?duì)不同GH分泌狀態(tài)的矮小兒童，rhGH對(duì)機(jī)體脂代謝的影響可能并不一致。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)GHD兒童在使用rhGH治療后體質(zhì)量并不會(huì)增加，反而有可能減少超重及肥胖兒童的體脂含量[10]，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究，GH可能具有一定的降血脂、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂的作用，脂肪組織被認(rèn)為是GH的主要靶點(diǎn)[11]，GH可促進(jìn)脂肪分解，減少脂質(zhì)含量，并通過激活脂肪細(xì)胞的β腎上腺素能受體，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的脂解速率。GH的脂解作用已被Khadilkar等[12]的研究證實(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)GHD患者應(yīng)用GH治療1年后，機(jī)體脂肪含量減少15%，而瘦體質(zhì)量增加40%。GH對(duì)血脂的作用機(jī)制目前尚不明確，可能的機(jī)制有：GH可促進(jìn)膽固醇7α-羥化酶(膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的速率控制酶)的表達(dá)和活性，上調(diào)肝臟LDL-C受體mRNA表達(dá)水平，增強(qiáng)肝臟LDL-C攝取能力，增加血脂代謝，降低LDL-C生成率，從而獲得顯著的降脂作用。

3.2 GHD兒童的血脂水平 GH對(duì)機(jī)體脂代謝有一系列的影響，GHD兒童是否存在脂代謝異常是目前一直爭議的問題[3-4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GHD兒童血脂無異常或僅有輕度的異常。另有學(xué)者認(rèn)為GHD 兒童往往存在以脂肪增加為主的體質(zhì)量增加，特別是內(nèi)臟脂肪[12]。本研究對(duì)不同GH分泌狀態(tài)矮身材兒童的血脂水平調(diào)查發(fā)現(xiàn)，cGHD組兒童血脂異常的發(fā)生率達(dá)64.7%高于pGHD組(34.9%)及NGHD組(27.0%)兒童，明顯高于2012 年中國7省份6～17歲兒童青少年的28.5%[13]和中國兒童青少年血脂異常Meta分析的25.3%[14]。其中cGHD組TC、LDL、non-HDL水平較其他組明顯升高，cGHD組TG水平較NGHD組明顯升高，與pGHD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明GHD兒童中存在不同程度的血脂水平升高，以cGHD組最為明顯，與既往某些研究相一致。GHD兒童存在血脂代謝異常，研究結(jié)論多以高TG、TC及LDL水平為主，尤以cGHD兒童為著[8]。本研究發(fā)現(xiàn)pGHD組、nGHD組高TC、高LDL及高non-HDL的發(fā)生率明顯低于cGHD組，nGHD組臨界高LDL的發(fā)生率明顯低于cGHD組。而3組間TG、HDL的異常發(fā)生率及TC、TG、HDL、non-HDL的臨界異常發(fā)生率較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與既往研究部分相一致。

3.3 rhGH治療對(duì)GHD兒童脂代謝紊亂的作用 越來越多的證據(jù)表明，成人的GHD與內(nèi)臟脂肪增加和脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，在治療6個(gè)月后，給予rhGH可通過降低LDL-C和增加HDL-C來改善脂蛋白代謝。在兒童GHD中也可以觀察到類似成人GHD的脂質(zhì)譜，包括高水平的LDL-C、TG和低水平的HDL-C，在6個(gè)月rhGH治療期間，LDL-C下降，HDL-C增加[3]。GH替代療法對(duì)兒童的主要作用是促進(jìn)線性生長，然而，GH也帶來了大量的代謝效應(yīng)包括脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控等。目前已有證據(jù)表明，粥樣斑塊在青春期前的兒童期即開始出現(xiàn)[15]，GHD兒童出現(xiàn)的脂質(zhì)代謝紊亂是否會(huì)加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)一步增加心血管死亡率是目前一直爭議的問題[4]。GH替代療法是否能通過改善體脂代謝進(jìn)一步減少兒童心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有待進(jìn)一步研究。

本研究存在不足之處，目前僅通過小樣本觀察矮身材兒童在rhGH治療前基線狀態(tài)脂代謝指標(biāo)的差異，發(fā)現(xiàn)不同GH分泌狀態(tài)矮身材兒童存在不同程度的血脂異常，其中cGHD最為嚴(yán)重。因此，臨床上有必要監(jiān)測(cè)GHD兒童的血脂水平。下一步計(jì)劃擴(kuò)大樣本規(guī)模，針對(duì)這部分兒童行rhGH治療，并隨訪觀察上述指標(biāo)的變化，以驗(yàn)證GH對(duì)GHD患兒身體組分、血脂等機(jī)體代謝指標(biāo)的影響。并增加對(duì)兒童GHD病例的長期隨訪，觀察其對(duì)成年后心血管系統(tǒng)的遠(yuǎn)期影響，為今后使用GH替代治療預(yù)防心血管疾病提供臨床依據(jù)。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：劉翠：直接參與本研究設(shè)計(jì)的醞釀與實(shí)驗(yàn)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)采集與分析，負(fù)責(zé)論文撰寫；寧靜：直接參與本研究設(shè)計(jì)的醞釀與實(shí)驗(yàn)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)采集與分析；吳春艷和劉瑛：負(fù)責(zé)工作支持；吳婕翎:負(fù)責(zé)指導(dǎo)。