張瑩潔, 區(qū)藍(lán)芯, 黃柏盛, 張朝臻, 蕭煥明△, 池曉玲

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(廣東廣州 510405)； 2廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科(廣東廣州 510120)

代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)及慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌最常見的基礎(chǔ)性疾病[1-2]。越來越多的研究表明，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)在人體中長期存在會導(dǎo)致腎功能受損[3]，也有許多研究己證實(shí)MAFLD是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的獨(dú)立危險因素[4-6]。由于CKD具有高病死率及高醫(yī)療負(fù)擔(dān)等特征[7]，故識別早期腎功能受損及其危險因素，并及時處理至關(guān)重要。CHB-MAFLD作為一個特殊的亞群，在亞洲人數(shù)眾多且目前對這個群體的研究較少。故本研究主要探討MAFLD合并CHB患者腎臟功能的狀況，并探討其腎小球?yàn)V過率(eGFR)的影響因素，為臨床上更好地治療CHB-MAFLD患者，早期防治CKD的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2022年3月肝病科住院的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHB：符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)MAFLD：符合2020年亞太肝病研究學(xué)會(APASL)頒布的《代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷和管理臨床實(shí)踐指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；CHB-MAFLD組同時符合慢乙肝及代謝相關(guān)性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MAFLD組符合代謝相關(guān)性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；既往均未接受任何抗HBV治療；臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女；腎臟基礎(chǔ)疾病者；近期使用影響肝臟代謝或腎功能的藥物史；合并其他病毒感染者；自身免疫性肝炎或使用免疫抑制劑者；存在嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病及惡性腫瘤患者。

研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(廣東省中醫(yī)院倫理委員會YE2021-229-01)。

1.2 收集患者的臨床資料 收集所有患者的性別、年齡、身高、體重、既往病史(如糖尿病病史、高血壓病史及大量飲酒史)等一般資料，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、乙肝兩對半定量(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)、乙肝病毒DNA定量(HBV-DNA)。

1.3 公式定義 體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)。eGFR采用簡化的美國腎臟病膳食改良試驗(yàn)公式MDRD[8]進(jìn)行估算,公式為eGFR=186×(SCr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)。根據(jù)eGFR的水平，CKD分為5 個時期：≥90 [G1]，60～89 [G2]，59～30[G3]，15～29[G4]，<15[G5]。腎功能早期受損定義為eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線比較 本研究共納入285例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中CHB-MAFLD組患者144例，男92例、女52例，年齡(45.12±10.25)歲，合并高血壓史24例，合并糖尿病史37例，合并大量飲酒史(既往長期飲酒史≥5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80 g/d)3例；MAFLD組患者141例，男89例、女52例，年齡(45.33±12.27)歲，合并高血壓史28例，合并糖尿病史31例，合并大量飲酒史17例。兩組在年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、BMI、FPG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、ALT、AST、ALP等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而在TG、TC、GGT、大量飲酒史這4項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 MAFLD組與CHB-MAFLD組基線比較

2.2 兩組患者腎臟功能比較 BUN和UA在兩組患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而eGFR和SCr在兩組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。CHB-MAFLD組患者的SCr水平明顯高于MAFLD組(P<0.05)，而eGFR較MAFLD組顯著降低(P<0.05)。

表2 MAFLD組與CHB-MAFLD組腎功能指標(biāo)比較

從SCr水平來看，本研究共發(fā)現(xiàn)29例患者出現(xiàn)SCr異常升高(廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：男性>97 μmol/L，女性>73 μmol/L)，MAFLD組出現(xiàn)5例，占3.55%，CHB-MAFLD組出現(xiàn)24例，占16.67%，兩組出現(xiàn)SCr異常升高的比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=13.418，P<0.001)，見表3。

表3 MAFLD組與CHB-MAFLD組出現(xiàn)血肌酐異常升高情況比較 例(%)

進(jìn)一步通過eGFR對285例患者的腎功能進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)77例患者(27.02%)出現(xiàn)腎功能受損，且都屬于CKD的G2期，其中MAFLD組中發(fā)生18例，占12.77%，CHB-MAFLD組發(fā)生59例，占40.97%，兩組發(fā)生腎臟功能受損的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=28.745，P<0.001)，見表4。

表4 MAFLD組與CHB-MAFLD組發(fā)生腎功能受損情況比較 例(%)

2.3 影響腎功能損傷的單因素分析 分析資料中患者的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、大量飲酒史、BMI、BUN、UA、TG、TC、GLU、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT、ALP等相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAFLD患者腎功能受損可能受性別、年齡、合并高血壓、合并糖尿病、合并CHB、BUN、UA等因素影響(P<0.05)，見表5。

表5 影響MAFLD患者腎損害的單因素分析

2.4 影響腎功能受損的多因素分析 以是否出現(xiàn)腎臟功能受損進(jìn)行二分類(是=1,否=0),將有顯著差異的因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、性別、UA、合并糖尿病、合并高血壓、合并CHB均是腎功能受損的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表6。

表6 影響MAFLD患者腎功能受損的logistic多因素回歸分析

3 討論

2020年國際專家小組將非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正式更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)[9]。有調(diào)查顯示，亞洲地區(qū)CHB合并MAFLD群體在急速增多，患病率為14%～67%不等[10]。有研究表明CHB合并MAFLD會加速肝細(xì)胞損傷進(jìn)程，甚至?xí)?dǎo)致肝外疾病的發(fā)生風(fēng)險增高，如心血管疾病、慢性腎臟疾病等[11-12]，且這兩種疾病的治療存在相互干擾，十分不利于疾病的控制。

既往研究表明，肝臟疾病的患者容易合并急慢性腎臟損傷[13]。臨床上，腎損傷在終末期肝病患者中檢出率較高，輕癥的慢性肝病患者中腎功能受損也并非罕見。有研究指出，MAFLD有增加早期CKD的風(fēng)險，且MAFLD是CKD發(fā)生的獨(dú)立危險因素[5]。也有研究指出，CHB與腎功能早期受損存在關(guān)聯(lián)[14-15]，但具體機(jī)制未明，可能有以下原因：(1)HBV直接損傷肝組織的同時也會間接導(dǎo)致腎臟損傷[16]；(2)HBV與血清抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球毛細(xì)血管袢并激活補(bǔ)體造成免疫損傷[17]；(3)隨著肝病進(jìn)展，患者容易出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂，尤其是對于肝硬化患者，使用利尿劑可能導(dǎo)致機(jī)體有效血容量減少，再加上腹腔積液及腹內(nèi)高壓對腎實(shí)質(zhì)和腎臟血管的直接壓迫作用，導(dǎo)致腎血流量減少，從而導(dǎo)致腎功能受損[18]。

BUN和SCr是評價腎功能的常用指標(biāo)，但只有在腎臟損害較為嚴(yán)重時才能得到反映，而eGFR在腎功能早期受損評估方面敏感性較佳且不易受飲食等因素影響[19]，其下降程度與腎功能受損程度呈正相關(guān)。雖然本研究兩組患者TG、TC、飲酒史等方面并不一致，在單純MAFLD組上述指標(biāo)更高，但研究結(jié)果是CHB-MAFLD組eGFR的異常構(gòu)成比更高，此方面基線不一致并不影響結(jié)論。韓雪等[14]的研究結(jié)果表明CHB患者可并發(fā)一定程度的腎功能受損，我們的研究在性別、年齡基線相同的情況下，發(fā)現(xiàn)合并未經(jīng)系統(tǒng)治療CHB的MAFLD患者eGFR已較單純MAFLD患者明顯降低，且多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)合并CHB也是MAFLD患者早期腎功能受損的獨(dú)立危險因素，提示臨床上更應(yīng)重視CHB-MAFLD患者腎功能的評估，并進(jìn)行針對性防治。

目前已有多項(xiàng)研究表明，年齡、性別、肥胖、高血壓病史、糖尿病病史、高尿酸血癥、腎囊腫、腎結(jié)石等均為CKD的相關(guān)危險因素[20-21]。本研究的結(jié)果表明，高齡、男性、高尿酸、糖尿病、高血壓、合并慢乙肝是MAFLD患者發(fā)生早期腎功能受損的危險因素，與無合并MAFLD的CHB患者發(fā)生腎功能損傷的結(jié)論基本一致[22]。分析原因在于：(1)隨著年齡增大,腎臟排泄功能衰退，腎小球致密斑對于滲透壓的反射性調(diào)節(jié)能力下降，加上血管順應(yīng)性降低、血流量改變，導(dǎo)致腎臟血流量下降，更容易發(fā)生腎損傷[23]。(2)女性eGFR比男性高可能是由于雌激素對腎臟存在一定的保護(hù)作用，也有學(xué)者認(rèn)為是雄激素加重了腎臟損害[24]。(3)高尿酸可能損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥因子的釋放，促使T細(xì)胞分泌和巨噬細(xì)胞浸潤腎間質(zhì)，也可能在排泄過程中沉積于腎小球中，從而造成腎臟受損[25]。(4)高血壓會導(dǎo)致全身動脈壓力升高，引起腎小動脈硬化，加上腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎臟血流減少，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損[25]。(5)糖尿病可引起腎小球被大量糖化，加上高血糖對血管造成損傷、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等更加重了腎臟病變[7]?？傊?，CHB-MAFLD患者與CKD之間可能存在代謝綜合征、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、氧化應(yīng)激、炎性因子等共同發(fā)病機(jī)制[7]，因此早期發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)危險因素對其腎臟保護(hù)尤為重要，臨床上應(yīng)避免使用腎毒性藥物，且更需注意選擇對腎功能影響小的藥物，特別是在選擇抗乙肝病毒藥物時，應(yīng)根據(jù)其腎功能情況選擇適合長期使用的抗病毒藥物，并定期監(jiān)測腎功能狀況及時調(diào)整用藥。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MAFLD患者發(fā)生早期腎功能受損主要與年齡、性別、尿酸值、合并慢乙肝、合并糖尿病、合并高血壓等密切相關(guān)，CHB-MAFLD患者具有早期eGFR下降的風(fēng)險，臨床中如果嚴(yán)格控制相關(guān)危險因素，或許可以減少CHB-MAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險，并且為CKD的預(yù)防和治療提供可能的研究靶點(diǎn)。本研究局限性在于，橫斷面研究難以得出因果關(guān)系的推論，因此，未來我們需要進(jìn)行前瞻性的隊(duì)列研究或給予相對應(yīng)的干預(yù)措施。此外，本次研究的資料有限，樣本量相對不足，將來可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討CHB-MAFLD患者生化學(xué)特征及腎臟功能狀況，以及MAFLD與CHB同時存在是否會增加CKD病情進(jìn)展，以便對高危人群進(jìn)行早期診斷和干預(yù)，對提高患者的生活質(zhì)量有重要的意義。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：張瑩潔負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，收集數(shù)據(jù)，撰寫論文；黃柏盛、歐藍(lán)芯對研究思路和設(shè)計(jì)有貢獻(xiàn)；池曉玲、蕭煥明、施梅姐、張朝臻參與指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。